OMIM Entry – # 605899 – ENCEFALOPATIA DI GLICINA; GCE

TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché le mutazioni in parecchi geni nel sistema mitocondriale di scissione della glicina sono state trovate per causare l’encefalopatia della glicina (GCE), anche conosciuta come hyperglycinemia nonketotic (NKH). Questi includono i geni che codificano la proteina P (GLDC; 238300), la proteina T (AMT; 238310) e, in 1 paziente, la proteina H (GCSH; 238330). La maggior parte dei pazienti con GCE ha un difetto nel gene GLDC.

Forma neonatale classica

La maggior parte dei pazienti con GCE ha il fenotipo neonatale, presentandosi nei primi giorni di vita con letargia, ipotonia e scatti mioclonici, e progredendo fino all’apnea e spesso alla morte. Quelli che riacquistano la respirazione spontanea sviluppano crisi intrattabili e un profondo ritardo mentale. Nella forma infantile di GCE, i pazienti presentano convulsioni e hanno vari gradi di ritardo mentale dopo un intervallo senza sintomi e uno sviluppo apparentemente normale fino a 6 mesi. Nella forma lieve-episodica, i pazienti si presentano nell’infanzia con un lieve ritardo mentale ed episodi di delirio, corea e paralisi dello sguardo verticale durante la malattia febbrile. Nella forma ad esordio tardivo, i pazienti si presentano nell’infanzia con diplegia spastica progressiva e atrofia ottica, ma la funzione intellettuale è conservata e non sono stati riportati attacchi epilettici (Hamosh e Johnston, 2001). Vedi revisione di Tada e Hayasaka (1987).

A differenza della glicinemia con chetoacidosi e leucopenia, nota anche come acidemia propionica (606054), la chetoacidosi episodica con vomito, neutropenia e trombocitopenia non si verifica nell’iperglicinemia non chetotica. La glicina è l’unico aminoacido elevato nel siero e nelle urine e l’unico aminoacido dannoso per questi pazienti. Alcuni sono morti nel periodo neonatale dopo un decorso caratterizzato da letargia, grido debole, ipotonia generalizzata, riflessi assenti e scatti mioclonici periodici (Balfe et al., 1965). I pochi che raggiungono un’età più avanzata mostrano un grave ritardo mentale (Mabry e Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) hanno studiato il sistema di scissione della glicina nel fegato e nel cervello ottenuti all’autopsia in 2 bambini maschi con la forma tipica di iperglicinemia non chetotica. In uno è stato trovato un difetto nella proteina P; nel secondo, la proteina T era difettosa. Il bambino con il difetto della proteina P è nato da genitori non imparentati, era letargico con un povero succhiare dalla nascita, ha sviluppato l’ipotonia marcata, l’apnea intermittente e la scarsa reattività agli stimoli, ha avuto l’ammoniaca di anima leggermente elevata e la glicina marcatamente elevata nell’anima e nel liquido cerebrospinale ed è morto all’età 12 giorni. L’analisi immunochimica ha indicato l’assenza della stessa proteina P dell’enzima. Il secondo bambino è apparso bene alla nascita e ha allattato bene il primo giorno. È stato ricoverato il terzo giorno con “letargia, al limite del coma”. Nonostante il supporto ventilatorio, 7 trasfusioni di scambio per abbassare la glicina nel sangue e il trattamento con benzoato di sodio e stricnina, è morto il ventesimo giorno. La proteina T non era rilevabile nel cervello ed estremamente bassa nel fegato. L’autopsia nel primo caso, con carenza di proteina P, ha mostrato assenza del corpo calloso e idromelia del midollo spinale. Gli autori hanno dichiarato di aver visto un simile difetto strutturale con carenza del complesso piruvato deidrogenasi (vedi 312170).

Schutgens et al. (1986) riportarono un caso con carenza di proteina T.

Cataltepe et al. (2000) hanno riportato 4 pazienti con iperglicinemia non chetotica che hanno sviluppato ipertensione polmonare. Due pazienti hanno avuto GCE neonatale classico e hanno sviluppato l’ipertensione polmonare nel periodo neonato; entrambi sono morti dall’ipertensione polmonare. Gli altri 2 pazienti erano fratelli del Bangladesh con GCE atipico, il primo dei quali ha presentato con ipertensione polmonare all’età di 6. Suo fratello aveva documentato polmonare all’età di 4 anni, che ha risolto spontaneamente e poi recidivato in associazione con carenza di tiamina quando aveva 21 anni.

Van Hove et al. (2000) hanno segnalato 4 pazienti con NKH tipico neonatale-insorgenza che ha sviluppato idrocefalo che richiede lo smistamento nella prima infanzia. L’imaging cerebrale ha rivelato un idrocefalo acuto, un megacisterna magna o una cisti della fossa posteriore, una pronunciata atrofia della materia bianca e un corpo calloso estremamente sottile in tutti. I 3 pazienti più anziani avevano profonde disabilità di sviluppo. Van Hove et al. (2000) hanno concluso che lo sviluppo dell’idrocefalo nella NKH è un ulteriore segno prognostico negativo.

In cellule derivate da un ragazzo deceduto, nato da genitori serbi non imparentati, con GCE, Swanson et al. (2017) hanno identificato una mutazione missenso omozigote nel gene AMT (S117L; 238310.0009). Studi di espressione funzionale in vitro hanno dimostrato che la proteina AMT mutante era instabile e aveva solo il 9% di attività enzimatica residua rispetto ai controlli. Il paziente era insolito perché era stato originariamente segnalato come affetto da aciduria D-glicerica (220120) causata da una mutazione frameshift omozigote nel gene GLYCTK (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). L’aumento di glicina nel paziente era stato pensato per essere secondario al difetto GLYCTK; tuttavia, i risultati molecolari hanno confermato che il paziente aveva l’insolita cooccorrenza di 2 errori congeniti del metabolismo. Swanson et al. (2017) hanno concluso che l’aciduria D-glicerica non causa una carente attività dell’enzima di scissione della glicina o una iperglicinemia non chetotica.

Forma lieve atipica

A differenza della classica forma neonatale del disturbo, l’encefalopatia glicinica atipica o lieve è fenotipicamente eterogenea e aspecifica, rendendo difficile la diagnosi (Flusser et al., 2005).

Cole e Meek (1985) hanno sottolineato la presenza di un deficit espressivo del linguaggio e di anomalie neurologiche durante le infezioni intercorrenti come caratteristiche sorprendenti della forma più lieve della malattia. Anche i casi di Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) e Flannery et al. (1983) rientrano in questa categoria. Hayasaka et al. (1987) hanno citato un paziente con GCE atipico e caratteristiche di degenerazione progressiva del sistema nervoso centrale.

Dinopoulos et al. (2005) hanno riportato 3 adulti non imparentati con una forma lieve di encefalopatia da glicina confermata dall’analisi genetica (238300.0008; 238300.0009). Tutti e 3 i pazienti hanno mostrato ipotonia da neonati e hanno avuto un ritardo nello sviluppo. Un paziente ha mostrato atassia appendicolare e movimenti coreoatetoidi all’età di 4 anni. Tra i 5 e i 12 anni, ha avuto frequenti scoppi di aggressività. Ha frequentato corsi di educazione speciale e si è diplomato alla scuola superiore. Il secondo paziente era ipotonico alla nascita e ha sviluppato convulsioni durante la prima settimana di vita. Il comportamento aggressivo è stato notato all’età di 12 anni; era completamente dipendente dalla sua famiglia. Il terzo paziente ha sviluppato ipotonia all’età di 6 mesi. Gli è stato diagnosticato un disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e ha avuto scoppi di aggressività e impulsività. Il trattamento con destrometorfano fu inefficace. Si è diplomato in classi di educazione speciale. L’analisi biochimica ha mostrato un’attività residua di GLDC dal 6 all’8%, che Dinopoulos et al. (2005) hanno suggerito possa spiegare il fenotipo clinico più lieve. Gli autori hanno sottolineato l’eterogeneità clinica della forma lieve di GCE.

Flusser et al. (2005) hanno riportato un grande consanguineo israeliano beduino in cui 9 membri avevano GCE atipico confermato dall’analisi genetica (238300.0010). La maggior parte dei pazienti si è presentata durante i primi mesi di vita con movimenti anormali, tra cui ipotonia generalizzata da lieve a moderata, annuire laterale della testa, movimenti coreoatetoidi delle mani e rotolamento delle pillole. Sette pazienti hanno avuto convulsioni con anomalie generalizzate dei picchi e delle onde lente nell’EEG; 2 hanno avuto spasmi infantili con ipsaritmia. Tutti avevano uno sviluppo motorio ritardato, un ritardo mentale moderato e un linguaggio espressivo limitato. I pazienti hanno anche mostrato irritabilità e irrequietezza da neonati e più tardi hanno mostrato un comportamento aggressivo e distruttivo. Il trattamento è stato inefficace.

Yu et al. (2013) hanno descritto 3 bambini di una famiglia consanguinea che avevano un disturbo dello spettro autistico e che portavano una mutazione omozigote nel gene AMT. Mentre individualmente non diagnostica, i 3 bambini affetti hanno esibito una serie di sintomi neurologici che in aggregato erano fortemente suggestivi di NKH. Il bambino più grande era 12 anni di età e aveva, oltre a una diagnosi di disturbo dello spettro autistico, una storia di epilessia grave, con le prime convulsioni presentando a 10 mesi di età. Il secondo bambino aveva 9 anni e soffriva di autismo ed epilessia, ma le sue crisi erano più lievi. Il terzo bambino aveva 2 anni e aveva ritardi di linguaggio e motori e portava una diagnosi di disturbo pervasivo dello sviluppo (PDD), ma aveva avuto solo 1 crisi febbrile. L’analisi biochimica diretta della mutazione (da ile308 a phe, I308F) ha dimostrato una ridotta attività. Rispetto ai valori classici NKH-associati, l’attività di scissione della glicina dell’allele mutato era all’estremità mite della gamma di valori riportati, suggerendo che i bambini affetti in questa famiglia soffrivano di NKH atipico non diagnosticato che presenta come disturbo dello spettro autistico e convulsioni. Lo screening degli aminoacidi plasmatici era normale nei 2 bambini più grandi, un risultato che è tipicamente visto nelle forme più lievi di NKH.

Iperglicinemia neonatale transitoria

L’iperglicinemia neonatale transitoria (TNH) è caratterizzata da elevati livelli di glicina nel plasma e nel liquor alla nascita che si normalizzano entro 2-8 settimane. La TNH è clinicamente e biochimicamente indistinguibile dalla tipica iperglicinemia non chetotica all’esordio. Applegarth e Toone (2001) hanno esaminato 7 casi di NKH transitoria.

Korman et al. (2004) hanno riportato 3 fratelli di una famiglia palestinese musulmana consanguinea che avevano un fenotipo NKH insolito. Tutti e 3 i fratelli sono stati diagnosticati con NKH entro i primi 3 giorni di vita con i caratteristici livelli elevati di glicina nel CSF e nel plasma e rapporti elevati di glicina nel CSF e nel plasma. Tuttavia, nessuno di loro ha sviluppato sintomi neurologici, e tutti hanno mostrato uno sviluppo adeguato, compreso il buon rendimento scolastico nei 2 bambini in età scolare. I 2 bambini più grandi hanno mostrato un’iperglicinemia persistente. Un paziente di una seconda famiglia non correlata con diagnosi di NKH ha avuto lievi sequele neurologiche. In tutti e 4 i pazienti, Korman et al. (2004) hanno identificato una mutazione omozigote nel gene GLDC (238300.0006), che ha dimostrato di mantenere il 32% di attività enzimatica residua in vitro. Gli autori hanno suggerito che questi pazienti mostravano un nuovo fenotipo di NKH.

L’iperglicinemia non chetotica è ereditata come tratto autosomico recessivo.

Gerritsen et al. (1965) descrissero un’escrezione anormalmente bassa di ossalato nelle urine e postularono un difetto della glicina ossidasi. Ando et al. (1968) hanno localizzato il difetto nella glicina formiminotransferasi. Tada et al. (1969) conclusero che la lesione primaria nell’iperglicinemia della varietà non chetotica è nella reazione di scissione della glicina. Baumgartner et al. (1969) hanno dimostrato che la varietà non chetotica può avere un esordio fulminante. Il difetto riguarda l’enzima coinvolto nella conversione della glicina in CO2, NH3 e acido idrossimetiltetraidrofolico. De Groot et al. (1970) hanno descritto 2 sorelle affette con genitori consanguinei e hanno presentato prove che indicano che il difetto risiede nella glicina decarbossilasi, piuttosto che nella glicina ossidasi.

Toone et al. (2003) hanno eseguito un’analisi retrospettiva di un gruppo di pazienti NKH e hanno scoperto che più del 50% aveva mutazioni della proteina T (238310). I pazienti studiati avevano 1 o più risultati biochimici insoliti: attività residua del sistema di scissione della glicina nel fegato, attività residua del sistema di scissione della glicina nei linfoblasti, e/o aumento del rapporto glicina-serina nel liquido amniotico con un normale livello di glicina nel liquido amniotico nella diagnosi prenatale. I pazienti selezionati avevano un’incidenza di difetti della proteina T molto più alta di quella prevista nella popolazione generale di pazienti NKH. Toone et al. (2003) hanno riportato 3 nuove mutazioni e 5 polimorfismi del gene della proteina T, metodi di PCR/enzima di restrizione per 1 mutazione e 2 polimorfismi, e una stima della loro frequenza nei controlli normali.

Un’alta frequenza di encefalopatia da glicina è stata trovata in Finlandia; l’incidenza è stata stimata in 1 su 55.000 neonati in generale e 1 su 12.000 nella Finlandia settentrionale (von Wendt e Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Incidenze elevate sono state riportate anche nella Columbia Britannica e in piccoli villaggi arabi in Israele (Boneh et al., 2005).

Applegarth e Toone (2001) hanno rivisto la diagnosi di laboratorio dell’encefalopatia da glicina e confermato 9 mutazioni nella proteina T e 8 mutazioni nella proteina P.

Tan et al. (2007) hanno riferito di aver esaminato 733.527 bambini in 8 anni come parte del New South Wales Newborn Screening Program e successivamente diagnosticato 9 bambini con iperglicinemia non chetotica. Due avevano livelli di glicina neonatale superiori al loro cutoff e si sono presentati entro 72 ore. I restanti pazienti non avrebbero potuto essere diagnosticati dallo screening neonatale senza un tasso di richiamo inaccettabilmente alto. Tan et al. (2007) hanno concluso che i bambini con iperglicinemia non chetotica non erano solitamente identificabili dalle strategie di screening neonatale disponibili in quel momento.

Diagnosi prenatale

Hayasaka et al. (1990) hanno descritto la diagnosi prenatale dell’iperglicinemia non chetotica attraverso l’analisi enzimatica del sistema di scissione della glicina nei villi coriali. Toone et al. (1994) hanno descritto la loro esperienza con il dosaggio diretto dell’enzima di scissione della glicina in campioni di villi coriali in 50 gravidanze a rischio.

Applegarth et al. (2000) hanno riportato 3 risultati diagnostici prenatali falsi negativi utilizzando la misurazione diretta dell’attività dell’enzima di scissione della glicina nel tessuto non coltivato dei villi coriali da 290 gravidanze a rischio di encefalopatia da glicina. A causa di questi falsi negativi, Applegarth et al. (2000) hanno consigliato che c’è una zona grigia di attività non interpretabile dove i valori degli enzimi affetti e normali si sovrappongono, e hanno suggerito che c’è circa l’1% di possibilità che una gravidanza con un’attività normale del campione di villi coriali risulti in un bambino affetto.

Kure et al. (1999) hanno eseguito la diagnosi prenatale per NKH mediante analisi enzimatica di campioni di villi coriali in 28 famiglie e mediante analisi del DNA in 2 famiglie. In 26 famiglie, l’analisi enzimatica del sistema di scissione della glicina (GCS) ha fornito una diagnosi inequivocabile; i risultati inconcludenti in 2 famiglie erano dovuti a un’attività GCS borderline. Un secondo campione corionico è stato analizzato in entrambe queste famiglie. In un caso, l’attività GCS era normale nel secondo campione e il bambino non aveva NKH. Nell’altro caso, Kure et al. (1999) trovarono di nuovo un’attività GCS estremamente bassa in un secondo campione, ma nacque un bambino sano. La causa di questo risultato falso-positivo era sconosciuta. Kure et al. (1999) hanno anche riportato la capacità di ottenere una diagnosi prenatale non ambigua in entrambe le famiglie finlandesi e israeliane arabe a causa di mutazioni prevalenti in quelle popolazioni. La mutazione H42R nella proteina T (238310.0003) può portare ad un’attività enzimatica ambigua, suggerendo un vantaggio per l’analisi del DNA.

Hamosh et al. (1992) hanno riportato un miglioramento clinico ed elettrofisiologico in un bambino con GCE trattato con destrometorfano e sodio benzoato a partire dal dodicesimo giorno di vita. Il destrometorfano è un antagonista non competitivo del recettore del glutammato di tipo NMDA, che può essere stimolato dalla glicina. Zammarchi et al. (1994) hanno riportato solo un miglioramento transitorio con lo stesso regime quando il trattamento è stato istituito a 65 ore di vita. Il bambino morì a 5 mesi e 7 giorni di età nonostante l’aumento delle dosi di destrometorfano fino a 40 mg per chilogrammo al giorno. La base enzimatica per il GCE nel bambino trattato con successo o senza successo non è stata specificata. Gli autori hanno ipotizzato che le diverse risposte possono riflettere l’eterogeneità genetica.

Il trattamento di pazienti con GCE con alte dosi di benzoato può provocare una diminuzione dei livelli di glicina nel CSF e migliorare il controllo delle convulsioni e la veglia (Hamosh et al., 1992), migliorando così la qualità della vita dei neonati sopravvissuti, ma anche se iniziato precocemente, può non prevenire lo sviluppo del ritardo mentale (Zammarchi et al., 1994). Episodi di letargia, coma e aumento delle convulsioni possono essere causati sia da iperglicinemia da sottodosaggio di benzoato, sia da tossicità dovuta a sovradosaggio. Van Hove et al. (1995) hanno trovato una carenza di carnitina nel plasma in 3 dei 4 pazienti con GCE trattati con benzoato di sodio, e la benzoilcarnitina è stata identificata nel plasma, nelle urine e nel CSF. Il trattamento con L-carnitina ha normalizzato la carnitina libera nel plasma. Uno stretto monitoraggio dei livelli di glicina, benzoato e carnitina è consigliabile nei pazienti che ricevono benzoato.

Neuberger et al. (2000) hanno riferito di una bambina di 6 mesi che si presentava con ipotonia e lieve ritardo psicomotorio e che è stata successivamente trovata affetta da NKH, confermata da una ridotta attività del sistema di scissione della glicina nel fegato. Dopo che la paziente ha sviluppato l’ipsaritmia e ha avuto una singola crisi, è stato iniziato un trattamento con benzoato di sodio e destrometorfano. Durante l’anno seguente, la bambina era libera da convulsioni con miglioramento dell’attività EEG e mostrava uno sviluppo psicomotorio ritardato ma in continuo progresso. All’età di 20 mesi cominciò a camminare liberamente ma aveva un’ipotonia muscolare generalizzata e un moderato ritardo mentale. La sospensione del destrometorfano dopo un anno non ha cambiato lo stato clinico o EEG. Tuttavia, dopo la cessazione del benzoato di sodio, l’attività epilettica nell’EEG e i cambiamenti comportamentali si sono verificati. Questi cambiamenti sono scomparsi prontamente dopo che la terapia con benzoato di sodio è stata reintegrata.

Korman et al. (2006) hanno riportato un paziente con NKH causato da una mutazione omozigote nel gene GLDC. Era nato da arabi palestinesi di primo grado. Il paziente è stato diagnosticato prenatalmente e trattato dalla nascita con benzoato di sodio orale e l’antagonista del recettore NMDA ketamina. Anche se l’ipotonia neonatale e l’apnea non si sono verificati, il risultato a lungo termine all’età di 11 mesi è stato povero, con crisi intrattabili e grave ritardo psicomotorio. Korman et al. (2006) hanno notato che il livello di glicina nel plasma in questo bambino era normale alla nascita, presumibilmente riflettendo la clearance placentare, mentre il livello di glicina CSF era notevolmente elevato, suggerendo che il cervello in via di sviluppo era stato esposto prenatalmente alla potenziale tossicità della glicina.

L’iperglicinemia non chetotica fu originariamente chiamata così per distinguerla dall’iperglicinemia chetotica, che ora è conosciuta come acidemia propionica (606054). Poiché la distinzione non è più necessaria e si verifica una confusione clinica tra iperglicinemia e iperglicemia, un nome più appropriato per questo disturbo è encefalopatia da glicina (Hamosh, 2001).