OMIM Entry – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY; DRPLA

TEXT

Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) è causato da un eterozigote espanso trinucleotide ripetizione nel gene ATN1 (607462) sul cromosoma 12p13.

L’atrofia dentatorubrale-pallidoluysiana (DRPLA) è un raro disordine neurodegenerativo autosomico dominante con manifestazioni cliniche proteiformi consistenti in varie combinazioni di mioclono, convulsioni, atassia, coreoatetosi e demenza. La presentazione clinica è correlata alla dimensione delle ripetizioni CAG causali, e come tale, i membri della famiglia affetti possono presentare modelli molto diversi del disordine (riassunto da Vinton et al., 2005).

In 5 famiglie, Naito e Oyanagi (1982) hanno riportato una sindrome di epilessia mioclonica, demenza, atassia e coreoatetosi. All’autopsia, i principali cambiamenti neuropatologici consistevano nella degenerazione combinata dei sistemi dentatorubrale e pallidoluysiano. L’ereditarietà è autosomica dominante. L’insorgenza era solitamente intorno ai vent’anni e la morte intorno ai quaranta. Anche se questa condizione è stata forse descritta per la prima volta da Smith et al. (1958) e diversi casi sporadici sono stati riportati dai paesi occidentali, questo disturbo sembra essere molto raro, tranne che in Giappone dove sono stati descritti altri casi ereditari (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) hanno classificato 3 forme cliniche di DRPLA: la forma atassico-coreoatetoide, la forma pseudo-Huntington e la forma di epilessia mioclonica.

Tomoda et al. (1991) hanno descritto una famiglia giapponese con 12 individui affetti in 3 generazioni. Hanno sottolineato che i pazienti con esordio nell’infanzia hanno di solito la sindrome dell’epilessia mioclonica progressiva (PME) (254800).

Warner et al. (1994) hanno descritto 1 famiglia nel Regno Unito in cui l’espansione della ripetizione DRPLA è stata dimostrata in 3 fratelli affetti. Nel corso dello studio della malattia di Huntington (HD; 143100) nel Wessex nel Regno Unito, Connarty et al. (1996) hanno trovato una seconda famiglia con DRPLA. Un padre e una figlia erano affetti.

In una singola famiglia giapponese, Saitoh et al. (1998) hanno osservato 5 diversi tipi clinici di DRPLA. Due fratelli e il loro zio paterno hanno manifestato il tipo giovanile, il padre dei fratelli aveva il tipo tardo-adulto, e un altro zio paterno aveva il tipo preadulto. L’analisi genetica ha confermato la diagnosi per la probabile e la sua sorella. Seguendo i corsi clinici e i cambiamenti elettroencefalografici, hanno scoperto che i tipi di crisi epilettiche e gli EEG dei pazienti giovani DRPLA cambiavano con il progredire del decorso. I fratelli presentavano diversi livelli di gravità clinica nonostante la simile espansione del DNA rilevata nei loro linfociti (vedi CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO).

Shimojo et al. (2001) hanno riportato 2 pazienti non imparentati con DRPLA infantile. Entrambi i pazienti si sono sviluppati normalmente fino a circa 6 mesi di età, quando si sono sviluppati segni motori, come difficoltà di controllo della testa, coreoatetosi, movimenti ipercinetici, movimenti involontari e convulsioni. La risonanza magnetica di entrambi i pazienti ha mostrato atrofia cerebrale e mielinizzazione ritardata. Le dimensioni delle ripetizioni CAG erano 93 e 90, che rappresentano un’estrema espansione delle ripetizioni. Sebbene i genitori abbiano rifiutato l’analisi del DNA, Shimojo et al. (2001) hanno suggerito che l’esordio precoce e il grave decorso clinico fossero legati alle lunghe ripetizioni.

Sindrome di Haw River

Farmer et al. (1989) hanno descritto una famiglia, con antenati nati a Haw River, North Carolina, che conteneva membri in 5 generazioni con un disturbo neurologico autosomico dominante. Era caratterizzato dallo sviluppo tra i 15 e i 30 anni di età di atassia, convulsioni, movimenti coreiformi, demenza progressiva e morte dopo 15-25 anni di malattia. I risultati neuropatologici in 2 membri deceduti della famiglia hanno dimostrato risultati notevolmente simili, compresa la marcata perdita neuronale del nucleo dentato, microcalcificazione del globus pallidus, distrofia neuroassonale del nucleo gracilis e demielinizzazione del centrum semiovale. I risultati clinici e patologici erano strettamente correlati: l’atassia e la corea erano legate a una grave perdita neuronale nel nucleo dentato con calcificazione nel globus pallidus. La demenza si è verificata dalla demielinizzazione progressiva del centrum semiovale, e la perdita della funzione della colonna posteriore si è verificata dalla distrofia neuroassonale del nucleo gracilis e del nucleo cuneatus.

Burke et al. (1994) hanno notato che le differenze fenotipiche tra la sindrome di Haw River e la DRPLA includono l’assenza di crisi miocloniche nella HRS così come la presenza di ampia demielinizzazione della materia bianca sottocorticale, calcificazioni dei gangli della base e distrofia neuroassonale che non si vedono nella DRPLA.

Il modello di trasmissione della DRPLA nelle famiglie riportate da Naito e Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991), e altri era coerente con l’eredità autosomica dominante.

Kondo et al. (1990) hanno dimostrato che il gene mutante in questo disturbo non è un allele del locus della malattia di Huntington (143100), anche se c’è sufficiente sovrapposizione fenotipica per portare a confusione di diagnosi; hanno trovato che in 4 famiglie c’erano punteggi lod negativi per DRPLA e D4S10, il locus prima collegato a HD.

Nagafuchi et al. (1994) hanno citato analisi di linkage usando marcatori polimorfici in famiglie DRPLA che hanno localizzato il locus del gene responsabile al cromosoma 12p. Il locus DRPLA segregava con CD4 (186940), con lod massimo = 3,61 a theta = 0,00, e anche con VWF (613160), con lod massimo = 3,32 a theta = 0,06. Sia CD4 che VWF sono localizzati sul cromosoma 12pter-p12. Per definire la posizione precisa del gene DRPLA, Kuwano et al. (1996) hanno studiato i genotipi di 4 pazienti, ognuno con una diversa delezione di 12p. Il gene per DRPLA è stato assegnato a 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) hanno trovato che il locus HRS è strettamente legato alla regione di DRPLA su 12p.

Cancel et al. (1994) hanno studiato un grande kindred francese in cui il disordine in 11 individui affetti è stato considerato coerente con DRPLA. Un suggerimento di collegamento è stato trovato, tuttavia, alla regione del cromosoma 14 (q24.3-qter) dove il gene per l’atassia spinocerebellare-3 (SCA3)/Machado-Joseph disease (607047) è stato mappato.

DRPLA è uno dei numerosi esempi di disturbi legati all’espansione di una ripetizione trinucleotidica. Koide et al. (1994) hanno cercato un catalogo di geni identificati da Li et al. (1993) che contenevano ripetizioni trinucleotidiche espresse nel cervello umano. Uno di questi cDNA, B37 (ATN1), noto per essere mappato sul cromosoma 12, è stato esaminato ed è risultato mostrare un’espansione della ripetizione CAG (607462.0001) in 22 individui con DRPLA. La sindrome dell’X fragile (300624), la distrofia miotonica (vedi 160900), la malattia di Kennedy (313200), la malattia di Huntington, l’atassia spinocerebellare-1 (SCA1; 164400) e il ritardo mentale XE fragile (vedi 309548) erano i disordini precedentemente identificati dovuti a ripetizioni trinucleotidiche espanse.

Burke et al. (1994, 1994) hanno dimostrato che nonostante le loro distinte origini culturali e le differenze cliniche e patologiche, la sindrome di Haw River e DRPLA sono causate dalla stessa ripetizione CAG espansa nel gene ATN1 (607462.0001).

Burke et al. (1994) hanno suggerito che la differenza nella frequenza razziale della DRPLA è probabilmente dovuta a differenze nella dimensione della ripetizione. La frequenza dell’allele ripetuto di dimensione intermedia era molto bassa negli europei, un po’ più alta negli afroamericani e relativamente alta (5-10%) nei giapponesi. Questa è una situazione paragonabile alla virtuale assenza di distrofia miotonica (DM; 160900) nei neri sudafricani, nei quali la frequenza di ripetizioni CTG di grande lunghezza è molto più bassa che nelle popolazioni bianche e giapponesi (Goldman et al., 1994). Vedere i grafici della distribuzione delle frequenze di ripetizioni trinucleotidiche CAG in 3 popolazioni presentate da Burke et al. (1994), compresi i colleghi giapponesi.

Anticipazione genetica

Koide et al. (1994) hanno trovato una buona correlazione tra la dimensione dell’espansione delle ripetizioni (CAG)n e l’età di insorgenza. I pazienti con esordio più precoce tendevano ad avere un fenotipo di epilessia mioclonica progressiva ed espansioni più grandi. Hanno proposto che l’ampia varietà di manifestazioni cliniche della DRPLA può essere spiegata dall’espansione variabile e instabile della ripetizione CAG. Sebbene siano stati analizzati solo 5 casi di trasmissione paterna e 2 casi di trasmissione materna, la lunghezza dell’unità di ripetizione è stata alterata in tutti i casi: il cambiamento medio nella lunghezza della ripetizione per la trasmissione paterna è stato un aumento di 4,2 ripetizioni, mentre quella della trasmissione materna è stata una diminuzione di 1,0 ripetizioni.

Nagafuchi et al. (1994) trovarono che la dimensione delle ripetizioni variava da 7 a 23 negli individui normali. Nei pazienti, un allele era espanso tra 49 e 75 ripetizioni o occasionalmente anche di più. L’espansione era solitamente associata alla trasmissione paterna. Come Koide et al. (1994), hanno trovato che la dimensione delle ripetizioni era strettamente correlata all’età di insorgenza dei sintomi e alla gravità della malattia. Komure et al. (1995) hanno analizzato le ripetizioni trinucleotidiche CAG in 71 individui di 12 pedigree giapponesi DRPLA che includevano 38 individui affetti. Gli alleli normali variavano da 7 a 23 ripetizioni, mentre gli individui affetti avevano da 53 a 88 ripetizioni. Come Koide et al. (1994) e Nagafuchi et al. (1994), hanno trovato una significativa correlazione negativa tra la lunghezza delle ripetizioni CAG e l’età di insorgenza. Nell’80% delle trasmissioni paterne, c’è stato un aumento di più di 5 ripetizioni, mentre tutte le trasmissioni materne hanno mostrato o una diminuzione o un aumento di meno di 5 ripetizioni.

Aoki et al. (1994) hanno dimostrato che l’anticipazione con espansione della ripetizione CAG può avvenire sia attraverso le madri che attraverso i padri. Hanno studiato 2 famiglie in cui la prole ha mostrato epilessia mioclonica progressiva con esordio nell’infanzia. In 1 famiglia, i pazienti della prima generazione hanno mostrato una lieve atassia cerebellare con esordio a 52-60 anni. Un paziente della seconda generazione, la madre, ha mostrato atassia grave con insorgenza nei primi anni trenta. La prole della terza generazione ha mostrato ritardo mentale, convulsioni e mioclono a partire dall’età di 8 anni. Sano et al. (1994) hanno studiato 4 famiglie e hanno anche dimostrato l’anticipazione. I pazienti più anziani soffrivano di atassia cerebellare con o senza demenza, mentre i pazienti più giovani presentavano una sindrome epilettica mioclonica progressiva, composta da ritardo mentale, demenza e atassia cerebellare, nonché epilessia e mioclono. L’anticipazione con la trasmissione paterna era significativamente maggiore che con la trasmissione materna.

Sato et al. (1995) hanno riportato l’omozigosi per una modesta (57 ripetizioni) tripletta ripetuta in un uomo con insorgenza precoce di DRPLA all’età di 17 anni. I suoi genitori erano cugini di primo grado ed erano neurologicamente normali all’età di 73 e 71 anni, nonostante avessero 57 ripetizioni CAG in stato eterozigote. Quattro dei fratelli del probando sono morti all’età di 12 anni con il fenotipo di epilessia mioclonica progressiva. Questi risultati hanno sostenuto l’ipotesi che le caratteristiche cliniche della DRPLA, come quelle della malattia di Machado-Joseph, sono influenzate dal dosaggio di espansione delle ripetizioni di tripletta, a differenza della malattia di Huntington, in cui lo stato omozigote non sembra essere diverso clinicamente dallo stato eterozigote.

Norremolle et al. (1995) hanno descritto una famiglia danese in cui persone affette in almeno 3 generazioni erano state ritenute affette dalla malattia di Huntington. Poiché l’analisi del gene dell’huntingtina ha rivelato alleli normali e poiché alcuni dei pazienti avevano convulsioni, hanno analizzato il gene B37 e hanno trovato ripetizioni CAG significativamente allungate, come era stato riportato nei casi di DRPLA. Norremolle et al. (1995) hanno riferito che persone affette con ripetizioni di lunghezza quasi identica presentavano sintomi molto diversi. È stata osservata sia l’espansione che la contrazione nella trasmissione paterna.

Ikeuchi et al. (1996) hanno analizzato i modelli di segregazione di 411 trasmissioni di 24 pedigree DRPLA e 80 trasmissioni in 7 pedigree della malattia di Machado-Joseph (MJD; 109150), con le diagnosi confermate da test molecolari. Distorsioni significative a favore della trasmissione degli alleli mutanti sono state trovate nella meiosi maschile, dove gli alleli mutanti sono stati trasmessi al 62% di tutta la prole nella DRPLA (P inferiore a 0,01) e al 73% nella MJD (P inferiore a 0,01). I risultati sono stati considerati coerenti con la trasmissione meiotica in entrambi i disturbi. Gli autori hanno commentato che poiché l’instabilità meiotica più prominente della lunghezza delle ripetizioni trinucleotidiche CAG è osservata nella meiosi maschile che nella meiosi femminile e poiché la spinta meiotica è osservata solo nella meiosi maschile, questi risultati hanno sollevato la possibilità che un meccanismo molecolare comune è alla base della spinta meiotica e l’instabilità meiotica nella meiosi maschile.

Sulla base di studi in una famiglia del Tennessee ampiamente colpita, Potter (1996) ha sottolineato la variabilità intrafamiliare e la mancanza di una stretta correlazione tra età di insorgenza e numero di ripetizioni (CAG)n in questa malattia. Gli studi sono stati fatti su DNA derivato da leucociti; l’instabilità tessuto-specifica (mosaicismo somatico) è stata riportata nella DRPLA.

Takiyama et al. (1999) hanno determinato la dimensione della ripetizione CAG in 427 spermatozoi singoli di 2 uomini con DRPLA. La varianza media della variazione della dimensione della ripetizione CAG nello sperma dei pazienti con DRPLA (288,0) era più grande di qualsiasi varianza della dimensione della ripetizione CAG nello sperma dei pazienti con la malattia di Machado-Joseph (38,5), la malattia di Huntington (69,0), e l’atrofia muscolare spinale e bulbare (16,3; 313200), che è coerente con l’osservazione clinica che l’anticipazione genetica sulla trasmissione paterna della DRPLA è la più importante tra le malattie con ripetizione CAG. La varianza era diversa nei 2 pazienti (51.0 vs 524.9, P maggiore di 0.0001). Il rapporto di segregazione dello sperma normale all’allele espanso era 1:1.

Vinton et al. (2005) hanno riportato una famiglia caucasica di 3 generazioni di origine macedone con DRPLA, che si è manifestata con un esordio molto lieve in età avanzata, un esordio grave da giovane-adulto e un esordio grave da bambino nelle 3 generazioni, rispettivamente. Le dimensioni dell’espansione dell’atrofina-1 di 52, 57 e 66 ripetizioni sono state dimostrate nei 3 pazienti, rispettivamente. Vinton et al. (2005) hanno dichiarato che l’espansione trinucleotidica dei nonni di 52 ripetizioni è la più piccola mutazione apertamente patogena ancora riportata.

Studiando l’espansione CAG nel cervello e in altri tessuti di 6 pazienti DRPLA non imparentati, Ueno et al. (1995) hanno dimostrato che le dimensioni dell’espansione CAG in varie regioni del cervello, tranne il cervelletto, erano generalmente più grandi di diverse ripetizioni rispetto ad altri tessuti periferici. I campioni di cervello hanno mostrato una maggiore variazione dell’espansione rispetto ad altri tessuti, ma né la dimensione dell’espansione CAG né il grado di variazione delle ripetizioni CAG erano paralleli ai risultati dettagliati del coinvolgimento neuropatologico. Hanno concluso che l’instabilità somatica della ripetizione CAG causa la variabilità dei tessuti, ma che altri fattori regionali o specifici del tipo di cellule devono spiegare la selettività del danno cellulare nella DRPLA.

Burke et al. (1996) hanno dimostrato che i peptidi sintetici di poliglutamina, la proteina DRPLA e l’huntingtina (613004) da individui non affetti con tratti di poliglutamina di dimensioni normali si legano alla gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPD; 138400). Gli autori hanno postulato che le malattie caratterizzate dalla presenza di una ripetizione CAG espansa possono condividere una patogenesi metabolica comune che coinvolge GAPD come componente funzionale. Roses (1996) e Barinaga (1996) hanno rivisto i risultati.

Hayashi et al. (1998) hanno usato un anticorpo contro l’ubiquitina per esaminare il cervello e il midollo spinale di 7 pazienti con DRPLA. Hanno trovato piccole inclusioni intranucleari rotonde e immunoreattive sia nei neuroni che nelle cellule gliali in varie regioni del cervello. La microscopia elettronica ha mostrato che tali inclusioni sono composte da strutture granulari e filamentose. I risultati hanno fortemente suggerito che, nella DRPLA, la comparsa di inclusioni neuronali e gliali è direttamente correlata alla ripetizione CAG espansa causale, che i neuroni sono colpiti molto più ampiamente di quanto precedentemente riconosciuto, e che le cellule gliali sono anche coinvolte nel processo della malattia.

Sisodia (1998) ha rivisto il significato delle inclusioni nucleari nei disordini da ripetizione della glutamina. Per una revisione completa della DRPLA, inclusa la letteratura giapponese, vedi Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) hanno notato che alcuni pazienti con DRPLA hanno lesioni della materia bianca caratterizzate neuropatologicamente da un pallore diffuso della mielina. Il numero di lesioni è correlato all’aumento dell’età, essendo di grado più lieve nei giovani e più grave negli adulti più anziani. In studi immunoistochimici su cervelli di 12 pazienti affetti e topi transgenici con ripetizioni (CAG)n espanse, Yamada et al. (2002) hanno trovato immunoreattività per polyQ in alcuni nuclei gliali che era aumentata con espansioni maggiori di ripetizioni (CAG)n. Gli autori hanno concluso che gli oligodendrociti sono un bersaglio per la patogenesi del polyQ nella DRPLA e possono portare alla degenerazione della materia bianca.

Poiché la DRPLA si verifica quasi solo in giapponese, Koide et al. (1994) hanno suggerito che può esistere un effetto fondatore. In un’indagine nazionale di pazienti giapponesi, Hirayama et al. (1994) hanno stimato la prevalenza di tutte le forme di degenerazione spinocerebellare al 4,53 per 100.000, di cui il 2,5% è stato stimato avere la DRPLA. Watanabe et al. (1998) hanno studiato 101 famiglie con atassie spinocerebellari dell’isola centrale di Honshu in Giappone, utilizzando un approccio diagnostico molecolare con amplificazione della ripetizione trinucleotidica CAG dei geni causali. La DRPLA si è classificata al secondo posto per prevalenza, rappresentando il 19,8% dei casi.

DRPLA è stata considerata rara in Europa. Dubourg et al. (1995) non sono riusciti a trovare un singolo caso in un’indagine su 117 pazienti francesi con atassia cerebellare da 94 famiglie, concludendo che la DRPLA è rara nella popolazione francese.

Tra 202 famiglie giapponesi e 177 caucasiche con SCA autosomica dominante, Takano et al. (1998) hanno trovato che la prevalenza di DRPLA era significativamente più alta nella popolazione giapponese (20%) rispetto alla popolazione caucasica (0%). Questo corrispondeva a frequenze più alte di grandi alleli normali ATN1 CAG (maggiori di 17 ripetizioni) nei controlli giapponesi rispetto ai controlli caucasici. I risultati hanno suggerito che grandi alleli normali contribuiscono alla generazione di alleli espansi che portano alla SCA dominante.

Shimizu et al. (2004) hanno stimato la prevalenza dell’atassia cerebellare autosomica dominante (ADCA) nella prefettura di Nagano in Giappone come minimo 22 su 100.000. Trentuno delle 86 famiglie (36%) erano positive alle espansioni ripetute che causano la malattia SCA: SCA6 (183086) era la forma più comune (19%), seguita da DRPLA (10%), SCA3 (109150) (3%), SCA1 (2%), e SCA2 (183090) (1%). Gli autori hanno notato che la prevalenza di SCA3 era più bassa rispetto ad altre regioni del Giappone, e che il numero di famiglie SCA geneticamente indeterminate a Nagano era molto più alto che in altre regioni. Nagano è il distretto centrale dell’isola principale del Giappone, situato in una zona montagnosa circondata dalle Alpi giapponesi. La geografia ristretta ha suggerito che gli effetti fondatore possono aver contribuito all’alta frequenza di famiglie ADCA geneticamente indeterminate.

DRPLA sembra essere stato descritto per la prima volta da Smith et al. Smith (1975) ha scritto sul disordine sotto la denominazione di atrofia dentatorubropallidoluysiana.