Abstract
Obiettivi. Gli autori hanno riportato uno studio retrospettivo sui liposarcomi mixoidi (MLs), valutando i fattori che possono influenzare la sopravvivenza complessiva (OS), la sopravvivenza senza recidiva locale (LRFS), la sopravvivenza senza metastasi (MFS) e analizzando il modello metastatico. Metodi. Sono stati analizzati 148 MLs. I siti di metastasi sono stati studiati. Risultati. Margini ( = 0.002), classificazione ( = 0,0479), e metastasi ( < 0,0001) erano fattori di rischio significativi che influenzano la sopravvivenza globale (OS). Il tipo di presentazione ( = 0,0243), il grading ( = 0,0055), il margine ( = 0,0001), e la recidiva locale (0,0437) erano fattori di rischio sulla sopravvivenza libera da metastasi (MFS). Gli autori non hanno osservato fattori di rischio statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS) e hanno riportato il 55% di metastasi extrapolmonari e il 45% di metastasi polmonari. Conclusioni. Margini, classificazione, presentazione, recidiva locale e metastasi erano fattori prognostici. Le metastasi extrapolmonari erano più frequenti nel liposarcoma mixoide.
1. Introduzione
Il liposarcoma è uno dei più comuni sarcomi riscontrati negli adulti e può essere definito come una neoplasia mesenchimale caratterizzata dalla differenziazione degli adipociti. Sono descritte diverse forme di liposarcoma: tumore lipomatoso atipico/ben differenziato (ALT/WD), liposarcoma de-differenziato (DDLs), liposarcoma mixoide (MLs), e liposarcoma pleomorfo (PLs).
Il liposarcoma mixoide è il secondo sottotipo più comune (MLs). Costituisce il 15-20% dei liposarcomi e rappresenta circa il 5% di tutti i sarcomi dei tessuti molli negli adulti. Istologicamente i MLs mostrano uno spettro continuo di lesioni con forme a basso grado e altre a cellule rotonde scarsamente differenziate.
MLs presenta la traslocazione ricorrente (12;16)(q13;p11) che risulta nella fusione del gene FUS-DDIT3, presente nel >95% dei casi. Nei casi rimanenti, è presente una variante (12;22)(q13;q12) in cui DDIT3 (noto anche come CHOP) si fonde invece con EWSR1, un gene che è altamente legato a FUS. Hanno un picco di incidenza nella quarta e quinta decade di vita, in particolare sulle estremità inferiori e sulla natica .
Un’altra caratteristica che distingue i MLs rispetto agli altri liposarcomi è la tendenza a metastatizzare in regioni insolite correlate alla prognosi peggiore e più precisamente dove è presente tessuto adiposo come il tronco, le estremità, l’osso, la sede retroperitoneale, la parete toracica, la pleura e il pericardio .
I fattori che influenzano la prognosi nei ML includono l’età alla diagnosi, le dimensioni del tumore, il grado del tumore, la profondità del tumore e i margini chirurgici. Differenziazione, necrosi, tasso mitotico, indice di proliferazione (MIB-1, immunostain Ki-67), e sovraespressione di P53 rappresentano fattori morfologici prognostici nei ML. L’escissione chirurgica con o senza radioterapia è il trattamento di scelta nei ML localizzati. La chemioterapia è generalmente riservata ai pazienti con malattia ad alto rischio come l’alto grado, il tumore situato in profondità, le dimensioni del tumore > 5 cm e i margini chirurgici positivi.
Lo scopo del nostro studio retrospettivo era di valutare i fattori che possono influenzare la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza senza recidiva locale (LRFS) e la sopravvivenza senza metastasi (MFS) in una serie di 148 pazienti con MLs trattati in un singolo centro. Abbiamo analizzato il pattern metastatico dei ML e la propensione a dare metastasi extrapolmonari per definire un corretto percorso clinico e di imaging.
2. Materiali e metodi
Abbiamo rivisto retrospettivamente le cartelle istologiche e cliniche di 148 pazienti trattati tra il 1994 e il 2015. L’età media era di 49 anni (16-82), 142 (96%) liposarcomi localizzati negli arti e 6 (4%) nel tronco.
Tutti i dati raccolti comprendevano le caratteristiche del paziente (età, sesso), le caratteristiche del tumore (sede, dimensioni, sintomi clinici, stadio e istologia), le procedure diagnostiche e terapeutiche (tipo di biopsia, tipo di chirurgia, margini, terapia neoadiuvante e adiuvante) e l’esito clinico.
I dati sono stati ottenuti dalle cartelle cliniche dei pazienti. Sono state registrate le recidive locali e le metastasi a distanza dopo il trattamento. Ogni paziente è stato sottoposto a raccolta anamnestica della sua storia medica, esame fisico ed esami del sangue di routine; sono stati ottenuti l’elettrocardiogramma e la radiografia del torace. Considerando che i raggi X o la TAC non erano utili per identificare le caratteristiche e i bordi del tumore primario, la RM è stata eseguita nella maggior parte dei pazienti. La risonanza magnetica è stata particolarmente utile per definire alcune caratteristiche come l’omogeneità, la necrosi, le aree emorragiche, la diffusione locale della malattia (dimensioni) e gli stadi del tumore. La TAC del torace, la scansione ossea o la PET (dal 2009) sono state eseguite preoperatoriamente.
Al momento della diagnosi, tutti i pazienti avevano un sarcoma dei tessuti molli localizzato in assenza di metastasi.
La diagnosi istologica è stata confermata dalla biopsia incisionale aperta, dall’agobiopsia a ultrasuoni o da una precedente escissione involontaria eseguita in altri centri. Tutti i vetrini istologici disponibili sono stati esaminati e i tumori sono stati classificati secondo la classificazione WHO 2013 dei sarcomi dei tessuti molli. Le aree di alto grado (“cellule rotonde”) erano caratterizzate da fogli solidi di cellule rotonde primitive back-to-back con un elevato rapporto nucleare e citoplasmatico, senza l’intervento dello stroma mixoide. Se queste aree rappresentavano più del 5% del tumore, questo veniva considerato di alto grado. La FISH per DDIT3 è stata eseguita in forme dubbie di ML ad alto grado per la diagnosi differenziale con altri sarcomi dei tessuti molli.
Dopo il work-up iniziale l’approccio chirurgico era il trattamento principale che cerca di ottenere ampi margini. Quando il tumore era adiacente a strutture critiche come nervi, vasi sanguigni o ossa, è stata accettata una chirurgia marginale pianificata.
La radioterapia (RT) preoperatoria o postoperatoria è stata eseguita in pazienti con malattia di alto grado o tumore di dimensioni > 5 cm e tumori situati in profondità o in caso di margini vicini/positivi.
La radioterapia a fasci esterni è stata somministrata con fotoni 6-10 MeV; il Gtv (Gross Tumor Volume) è stato ottenuto contornando il letto chirurgico o il tumore lordo in caso di RT preoperatoria su immagini MRI pesate in T1, il CTV (clinical target Volume) derivato da un’espansione di 1,5 cm radialmente e 4 cm longitudinalmente dal GTV, e infine 0,5 cm sono stati aggiunti al CTV per ottenere il PTV (planning target volume). C’era una dose totale di 50 Gy e 60 Gy nell’impostazione preoperatoria e postoperatoria, rispettivamente.
È stato usato un programma standard di frazionamento: 2 Gy per frazione, 5 giorni alla settimana.
La chemioterapia è stata eseguita in pazienti con più di due di questi fattori prognostici sfavorevoli: malattia di alto grado, tumore di dimensioni > 5 cm, tumori situati in profondità e margini chirurgici positivi. La chemioterapia consisteva in tre o cinque cicli di epirubicina (60 mg/m2, giorni 1-2) e ifosfamide (3 g/m2, giorni 1-3) somministrati ogni 21 giorni.
I pazienti sono stati seguiti ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 4 mesi durante il 3° anno, ogni 6 mesi per il 4°-5° anno, e annualmente dal 6° al 10° anno.
Le analisi statistiche sono state effettuate con il software MedCalc versione 16.8.4. Valori di 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Tutte le variabili sono state analizzate per il loro impatto sulla sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da recidiva locale e la sopravvivenza libera da metastasi con un follow-up di 5 e 10 anni. Nell’analisi univariata delle stime di sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da recidiva locale e la sopravvivenza libera da metastasi sono state calcolate secondo il metodo di Kaplan-Meier.
Il confronto delle curve di sopravvivenza calcolate è stato eseguito mediante il test log-rank media. Gli hazard ratio e gli intervalli di confidenza (95%) sono stati calcolati utilizzando il test di rischio di Cox.
3. Risultati
I nostri dati includevano 103 (70%) liposarcomi primitivi, 26 (17%) recidive locali di liposarcoma primitivo, e 19 (13%) radicalizzazioni di liposarcoma trattati altrove. Le sedi erano le estremità inferiori in 129 (87%) casi, l’arto superiore in 13 (9%) casi, e il tronco in 6 (4%) casi. In particolare 5 (3%) liposarcomi erano localizzati ai muscoli della spalla, 3 al braccio, 5 al gomito e distalmente al gomito, 10 ai muscoli pelvici, 76 alla coscia e 43 al ginocchio e distalmente al ginocchio. Sei liposarcomi erano localizzati nel muscolo del tronco. La risonanza magnetica preoperatoria ha mostrato dimensioni > a 10 cm in 47 (32%) pazienti, tra 5 e 10 cm in 67 (45%) pazienti, e <5 cm in 34 (23%) pazienti (Tabella 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68%) tumori sono stati classificati a basso grado (<5% cellule rotonde) e 48 (32%) ad alto grado (>5% cellule rotonde).
All’istologia finale 105 (71%) MLs sono stati trattati con chirurgia radicale o ampia, 41 (28%) con chirurgia marginale, e 2 (1%) con escissione intralesionale. La radioterapia preoperatoria è stata eseguita in 41 MLs (14 casi con dimensioni > 10 cm, 18 casi tra 5 e 10 cm, e 9 casi con dimensioni < 5); la radioterapia postoperatoria è stata eseguita in 63 pazienti (14 < 5 cm, 32 tra 5 e 10 cm, e 17 > 10 cm) di cui 17 pazienti avevano margini marginali o compromessi all’esame istologico e in 30 pazienti con MLs di alto grado (Tabella 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La chemioterapia è stata somministrata in 45 pazienti MLs con tipo istologico aggressivo, 25 chemioterapia neoadiuvante, e 29 chemioterapia postoperatoria (Tabella 2).
Il follow-up medio era di 73 mesi (range 6-257); 76 pazienti hanno avuto un follow-up superiore a 5 anni.
4. Recidiva locale
Abbiamo osservato 15 (10%) recidive locali con intervallo libero medio di 29 mesi (range 1-81 mesi).
Otto ML trattati con escissione radicale o ampia hanno sviluppato recidiva locale, 3 con dimensioni > 10 cm, 3 con dimensioni > 5 cm, e solo 2 con dimensioni < 5 cm. Un paziente con recidiva locale è stato sottoposto ad amputazione per coinvolgimento del fascio neurovascolare, sei pazienti sono stati trattati con escissione, e un paziente è stato perso.
Sette ML trattati con escissione marginale hanno sviluppato recidiva locale, 4 con dimensioni > 10 cm, 2 con dimensioni > 5 cm, e 1 con dimensioni < 5 cm. Cinque recidive locali sono state trattate con l’escissione e 2 con l’amputazione per il coinvolgimento del fascio neurovascolare.
Nessun paziente trattato con chirurgia intralesionale ha sviluppato recidive locali.
Non abbiamo osservato fattori di rischio statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS) (Tabella 4).
LRFS era 89% a 5 anni e 86% a 10 anni.
5. Metastasi
Venti ML (14%), 7 ML trattati con resezione ampia e 13 con chirurgia marginale, hanno sviluppato metastasi. Le sedi delle metastasi erano 9 polmoni, 2 fegato, 5 colonna vertebrale, 1 parete toracica, 1 peritoneo, 1 rene e 1 tessuto molle dorsale
Un paziente trattato con escissione intralesionale è morto dopo 3 mesi, mentre un paziente con ML (dimensioni > 5 cm) trattato con escissione intralesionale e radioterapia postoperatoria non ha sviluppato recidiva locale e metastasi dopo 142 mesi di follow-up.
Cinque MLs con recidive locali hanno sviluppato metastasi a distanza.
MFS era 85% a 5 anni e 82% 10 anni.
6. Sopravvivenza globale
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La MFS era del 90% a 5 anni e dell’85%, rispettivamente, a 10 anni.
7. Analisi multivariata
Nell’analisi multivariata per la MFS solo i margini () erano statisticamente significativi, diversamente dal tipo di presentazione () e l’evento recidiva locale (). Nell’analisi multivariata per la OS solo le metastasi erano statisticamente significative (), a differenza dei margini ().
8. Discussione
Lo studio riporta l’esito in termini di sopravvivenza libera da recidiva, sopravvivenza libera da metastasi e sopravvivenza globale, in una serie di 148 pazienti con MLs diagnosticati e trattati in un singolo centro negli ultimi 21 anni.
Il salvataggio degli arti con ampio margine è il trattamento principale nella chirurgia dei sarcomi dei tessuti molli. L’amputazione è riservata solo quando è coinvolto il fascio neurovascolare, nei casi di grave compromissione dei tessuti causata dalla radioterapia e infine nelle complicazioni infettive post-chirurgiche irrisolvibili. I nostri risultati hanno mostrato che i margini chirurgici avevano un impatto sulla sopravvivenza libera da metastasi (MFS) e sulla sopravvivenza globale (OS), mentre la sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS) non era correlata ai margini. Margini chirurgici inadeguati hanno aumentato il rischio di sviluppare metastasi () influenzando negativamente l’OS (), secondo altre serie riportate. L’escissione chirurgica dovrebbe essere attentamente pianificata da chirurghi esperti considerando le aree in prossimità di strutture vascolari, nervi e osso. Il trattamento dei ML in strutture non specializzate nella cura del cancro è un importante fattore di rischio per la recidiva locale. Lemeur ha riportato il 23% di recidiva locale in una serie con sei pazienti trattati inizialmente in centri non specializzati, di cui 4 gestiti con escissione intralesionale; solo uno aveva una risonanza magnetica preoperatoria e nessun paziente è stato sottoposto a biopsia preoperatoria, sottolineando l’importanza della pianificazione chirurgica in accordo con altri autori. Engström et al. hanno riportato una recidiva del 47% per i tumori operati in ambiente non specializzato. Chandrasekhar et al. hanno riportato il 59% di recidive locali su 363 casi trattati in modo inadeguato. Questa constatazione è confermata anche dai nostri dati: le recidive locali dei tumori trattati in centri non specializzati nella cura del cancro avevano un rischio maggiore di sviluppare metastasi a distanza () (Tabella 5). Nella nostra serie abbiamo osservato 15 recidive (10,1%) in 8 MLs trattati con ampio e in 7 con chirurgia marginale. Il tasso di recidiva locale era inferiore rispetto al 14% osservato dal gruppo della Mayo Clinic e al 21,7% a 5 anni osservato da Fiore et al. Il basso tasso di recidiva locale nella nostra serie può essere spiegato dal fatto che il 70,2% dei pazienti ha ricevuto una radioterapia postoperatoria. Di conseguenza Guadagnolo et al. hanno osservato il 3% di recidive locali in 127 ML trattate con radioterapia preoperatoria o postoperatoria. È stato postulato che l’efficacia della radioterapia nei liposarcomi mixoidi è legata alla radiosensibilità del delicato apporto di sangue, caratteristico di questo tumore. Hannibal et al. hanno osservato un tasso molto basso di recidiva locale (4%) in pazienti con liposarcoma puramente mixoide (basso grado) trattati con ampi margini. Per questi pazienti, il ruolo della radioterapia sembra più discutibile.
In diverse serie, la proporzione di cellule rotonde e il grado istologico rappresentano un fattore prognostico che influenza la sopravvivenza globale. Questo è stato confermato dai nostri dati: la sopravvivenza globale era del 95% a 5 anni e dell’87% a 10 anni per i ML con cellule rotonde < 5% e dell’80% a 5 anni e dell’80% a 10 anni per i ML con cellule rotonde > 5%. Fiore et al. hanno riportato il 93% di sopravvivenza globale per i pazienti con MLs che includono forme a cellule rotonde. Haniball et al. hanno riportato una sopravvivenza a 5 anni drammaticamente peggiore del 58% evidenziando che le cellule tonde > 5% aumentano il rischio di recidiva locale di oltre 3 volte e concludendo che questo sottogruppo di pazienti dovrebbe essere trattato principalmente con radioterapia e chemioterapia. Dalal ha trovato un tasso di sopravvivenza globale del 92% a 5 anni per i pazienti con cellule rotonde < 5% rispetto al 74% dei pazienti con cellule rotonde > 5% .
Il ruolo della chemioterapia nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli è stato ampiamente studiato e diversi studi hanno evidenziato la potenziale sensibilità del liposarcoma alla chemioterapia . Dato l’alto rischio di sviluppare metastasi, i ML di alto grado sono adatti alla chemioterapia e a nuovi protocolli sperimentali.
La sede tumorale (arto superiore, arto inferiore e tronco) non ha determinato un fattore di rischio significativo, anche se il numero ridotto di pazienti con localizzazione al tronco potrebbe aver ostacolato la significatività statistica.
Le dimensioni del tumore sono generalmente considerate un fattore prognostico per i sarcomi dei tessuti molli. Diversi studi hanno riportato che i tumori più grandi > 10 cm sono associati a una prognosi sfavorevole. Le dimensioni non hanno rappresentato un fattore prognostico significativo nella nostra serie.
La recidiva locale nella nostra serie è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare metastasi () e morte per cancro. Cinque pazienti che hanno sviluppato una recidiva locale precoce, contemporaneamente o successivamente hanno sviluppato metastasi e sono tutti morti. La recidiva locale precoce è generalmente considerata un cattivo indicatore prognostico.
Secondo altri autori, abbiamo osservato un alto tasso di metastasi extrapolmonari nei ML. La diffusione metastatica ha coinvolto i polmoni nel 45% dei casi e le sedi extrapolmonari nel 55% dei casi. Estourgie ha riportato metastasi extrapolmonari nel 55% dei pazienti con malattia metastatica e ha raccomandato di seguire i pazienti con una regolare TAC dell’addome e della pelvi. Guadagnolo et al. hanno riportato il 78% delle metastasi localizzate in siti extrapolmonari, di cui il 48% nello spazio retroperitoneale. Molti altri autori hanno trovato un alto tasso di metastasi extrapolmonari nei ML, che vanno dal 41% al 77%. Da questi rapporti, i siti comuni di metastasi erano il retroperitoneo, la parete addominale e toracica, e la cavità addominale. Schwab et al. hanno riportato lo scheletro come il sito più frequente di metastasi, identificando 8 pazienti con lesioni scheletriche in una popolazione di 184 ML (4,3%). In questa serie, più della metà delle metastasi (56%) erano lesioni scheletriche, in particolare localizzate alla colonna vertebrale, 70% in assenza di localizzazioni polmonari.
La ragione della tendenza dei ML a diffondersi in siti extrapolmonari non è chiara. Ogose et al. hanno ipotizzato che l’abbondanza di tessuto adiposo nei siti metastatici, come il tessuto sottocutaneo, il retroperitoneo, il midollo osseo e lo spazio epidurale potrebbe favorire la semina metastatica.
Un problema importante è valutare se le lesioni extrapolmonari sono lesioni metastatiche o siti diversi di malattia metacrona. Smith et al., analizzando il riarrangiamento genomico di TLS, CHOP o EWS in sei pazienti, hanno confermato l’origine monoclonale del liposarcoma mixoide multifocale. Hanno concluso che questo insolito fenomeno clinico può rappresentare un modello di diffusione metastatica ematogena ad altri siti di tessuti molli, con cellule incapaci di colonizzare i polmoni.
Alcuni autori hanno evidenziato un’influenza nella prognosi di alcuni fattori come l’adipofilina, un noto marcatore di adipogenesi che appare presto nel processo di differenziazione, forse suggerendo che i ML si differenziano oltre lo stadio iniziale prima dell’interruzione della completa maturazione degli adipociti. Hoffmann et al. hanno osservato un livello significativamente più alto di adipofilina in ML di alto grado che in ML di basso grado, suggerendo un ruolo nella progressione della malattia. Altri fattori particolarmente espressi nei ML sono il regolatore dell’adipogenesi PPARγ e CXCR4 (recettore delle chemochine), sovraespresso nei tumori di alto grado. La sovraespressione di p53 nei MLs è correlata ad una scarsa risposta chemioterapica. L’espressione di PDGFR-β nei ML è stata trovata più frequentemente nelle forme metastatiche (specialmente nell’osso) che nelle lesioni localizzate.
Un problema è quale tipo di imaging utilizzare durante il follow-up dei ML per un rilevamento precoce delle metastasi extrapolmonari. Alcuni autori hanno riportato il fallimento di entrambi PET scan e scansione ossea per rilevare metastasi di liposarcoma mixoide. Altre opzioni sono la TAC total body e la risonanza magnetica che rimangono gli strumenti di screening più affidabili. In particolare, la risonanza magnetica total body può rivelare la presenza di metastasi extrapolmonari in una fase iniziale, quando non sono ancora sintomatiche, senza esposizione alle radiazioni.
9. Conclusione
Il nostro studio ha confermato che i margini chirurgici inadeguati nei ML rappresentano un fattore di rischio significativo per sviluppare metastasi () con conseguente influenza negativa sulla sopravvivenza globale (). L’escissione chirurgica dei ML dovrebbe essere eseguita in centri specializzati da chirurghi esperti in sarcomi. Un trattamento primario inadeguato porta più frequentemente a recidive locali e metastasi (). Le recidive locali aumentano il rischio di sviluppare metastasi () e l’evento metastatico ha un impatto altamente significativo sulla sopravvivenza globale (). Il grading influenza la OS () e la MFS (). Si raccomanda un approccio multidisciplinare ai ML, considerando la combinazione della chirurgia con la radioterapia e/o la chemioterapia in casi selezionati. La consapevolezza dell’alta incidenza di metastasi extrapolmonari, specialmente nelle aree ricche di grasso, dovrebbe portare a indagini cliniche e di imaging come la risonanza magnetica total body, mirando ad una diagnosi precoce.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Francesco Muratori ha progettato, scritto e rivisto lo studio. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli e Rodolfo Capanna hanno contribuito alla revisione dello studio. Lorenzo Livi e Daniela Greto hanno rivisto i risultati oncologici medici. Alessandro Franchi ha rivisto i risultati istologici e patologici. Le analisi statistiche sono state eseguite da Leonardo Bettini e Filippo Frenos. Maurizio Scorianz ha rivisto il formato grafico delle figure. Tutti gli autori hanno interpretato i risultati, rivisto criticamente il manoscritto e approvato la versione finale.