151.2.1 Genetica del HLRCC
La leiomiomatosi ereditaria e il cancro a cellule renali (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150.800) è una sindrome caratterizzata dallo sviluppo di leiomiomiomi cutanei e uterini e dal cancro renale. I leiomiomi multipli cutanei e uterini (MCUL) sono stati inizialmente descritti nel 1973 da Reed et al. come una sindrome autosomica dominante (1). Nel 2001, due famiglie sono state segnalate da Aaltonen et al. con cancro renale e leiomiomi multipli cutanei e uterini e denominate HLRCC (2). Nel loro rapporto, hanno ipotizzato che questa sindrome sia una variante di quella descritta in precedenza. Hanno anche notato l’aggressività e l’istologia distinta dei tumori renali nei pazienti con HLRCC (3). La regione contenente il gene è stata mappata utilizzando il linkage a 1q42-44. Il gene in cui le mutazioni erano responsabili dell’HLRCC è stato rapidamente identificato come fumarato idratasi (FH) da un consorzio internazionale (4). Gli individui con una singola mutazione in FH sviluppano HLRCC; quelli con mutazioni bialleliche (omozigoti o eterozigoti composti) sviluppano un deficit di fumarato idratasi (FHD). La FHD è una rara malattia metabolica in cui i pazienti sviluppano aciduria fumarica, encefalopatia progressiva, ipotonia, mancata crescita e convulsioni (5-12). I pazienti con FHD di solito non sopravvivono oltre i primi mesi di vita, anche se sono stati descritti alcuni individui affetti in modo più lieve (11,12). I parenti di questi pazienti sono stati segnalati per sviluppare leiomiomi cutanei e uterini, e come tali sono a rischio di sviluppare il cancro renale (4,11).
Sono state descritte oltre 300 famiglie con HLRCC (13-15). La percentuale di pazienti e famiglie che hanno storie mediche personali o familiari (ad esempio leiomiomi cutanei multipli o cancro renale papillare di tipo due) identificati con mutazioni in FH è variata sostanzialmente a seconda dello studio. Nelle relazioni iniziali, che comprendevano 56 famiglie HLRCC viste al National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti, 52 (93%) sono state trovate con mutazioni in FH (16,17). Ampliando il fenotipo, la percentuale è diminuita, come nello studio del National Cancer Institute francese “Inherited predisposition to kidney cancer” network, che ha trovato mutazioni solo nel 71% (40/56) (13). Tuttavia, non è stato suggerito che esistano ulteriori geni di predisposizione per l’HLRCC. Il gruppo con sede al NCI ha trovato mutazioni sparse in tutto il gene, mentre il Multiple Leiomyoma Consortium ha inizialmente riportato un raggruppamento di mutazioni nella regione 5′ del gene, ma questo è cambiato con l’identificazione di ulteriori famiglie (4). Sono stati riportati tutti i tipi di mutazioni puntiformi, con le mutazioni missenso di gran lunga le più predominanti (57%; 191/337) nel database delle mutazioni FH (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Sono state descritte grandi delezioni genomiche, ma sono rare (4,16,18,19). Ci sono state alcune mutazioni ricorrenti riportate in FH, tra cui c.905-1G>A in famiglie di origine ebraica iraniana; p.R58P, che è stato visto in diverse famiglie; e il nucleotide 698 sembra essere un hotspot mutazionale che porta a p.R233H e p.R233C (4,18,20). Le mutazioni missenso sono state postulate per avere un effetto dominante negativo. Poiché FH esiste come eterotetramero, solo una su 16 subunità sarebbe composta interamente dalla proteina wild-type se un allele codificasse una proteina alterata. Questo paradigma sarebbe simile a quello visto in altre sindromi genetiche classiche, come i disturbi del collagene. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato riduzioni simili dell’attività di FH in pazienti con mutazioni sia missense che troncanti, diminuite di almeno il 50%, suggerendo che l’ipotesi dominante negativa non è corretta in vivo (13). La minore attività enzimatica del fumarato idratasi nei pazienti affetti è stata proposta come metodo per lo screening dei membri della famiglia, tuttavia il test genetico rimane un metodo più efficiente per individuare gli individui affetti (21).
Nessuna correlazione genotipo-fenotipo è stata riportata in studi multipli; infatti, l’eterogeneità intrafamiliare è stata osservata in più casi, nonostante diminuzioni simili dell’attività FH (13). La penetranza per le manifestazioni fenotipiche complete di HLRCC deve ancora essere completamente definita, anche se, come per molte sindromi di suscettibilità al cancro, man mano che più famiglie vengono testate, sono stati identificati individui con mutazioni ma senza manifestazioni di malattia. Questa scoperta ha portato alla considerazione di modificatori di penetranza, e come tale uno studio basato sulla famiglia è stato fatto per cercare di identificare altri geni collegati, ma non ha identificato un modificatore (22). Tuttavia, questo studio era limitato nel disegno e più basso, e i modificatori di penetranza, sia genetici che ambientali, possono esistere.
Lo screening delle mutazioni è stato suggerito per tutti i casi sporadici di carcinoma renale papillare di tipo II con il sottotipo istologico appropriato, in particolare nel contesto di una storia familiare positiva e di malattia a esordio precoce (23). Diversi studi hanno esaminato i pazienti con tipo II papillare isolato, identificando mutazioni nel 17%; tuttavia, lo screening patologico dovrebbe essere fatto per selezionare i pazienti (13). Una serie di pazienti con leiomiosarcoma uterino ad insorgenza precoce (diagnosticato sotto i 45 anni) è stata sottoposta a screening e solo in 1/67 (1,5%) sono state trovate mutazioni; il test genetico per le mutazioni FH non sarebbe efficiente in termini di costi in quella popolazione (24). Tuttavia, il test di mutazione deve essere considerato anche nelle famiglie con più donne con leiomiomi uterini aggressivi (25).