L’effetto del tempo di ischemia fredda sulla funzione ritardata dell’innesto e il rigetto acuto nel trapianto di rene Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Abstract

L’obiettivo di questo studio è di valutare l’impatto del tempo di ischemia fredda (CIT) sulla funzione ritardata dell’innesto (DGF) e il rigetto acuto (AR) tra i riceventi di trapianto di rene da donatore deceduto. Sono state analizzate retrospettivamente le cartelle cliniche di 111 pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore deceduto tra novembre 1994 e luglio 2009. La DGF è stata osservata nel 54% dei pazienti e la prevalenza di AR nel primo anno dopo il trapianto era del 9,9%. L’incidenza di DGF era più alta tra i pazienti con CIT più lungo. Non c’era alcuna correlazione tra CIT ed episodi di AR. Il peso corporeo più elevato dei riceventi e dei donatori, la storia di precedenti trasfusioni di sangue e l’età avanzata del donatore erano correlati alla DGF. I pazienti con DGF avevano livelli di creatinina sierica più alti al primo, terzo e quinto anno. C’era una correlazione negativa tra il peso corporeo del ricevente e la clearance della creatinina al primo anno. Il CIT ha un ruolo importante nello sviluppo della DGF come fattore di rischio modificabile. Inoltre, i donatori con età avanzata e peso corporeo superiore, così come i riceventi con peso corporeo superiore e storia di trasfusioni di sangue sono a rischio per lo sviluppo della DGF. La prevenzione della DGF può contribuire a migliorare la funzione dell’innesto al primo, terzo e quinto anno e ad abbreviare la degenza ospedaliera.

Come citare questo articolo:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. L’effetto del tempo di ischemia fredda sul ritardo della funzione dell’innesto e sul rigetto acuto nel trapianto di rene. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

Come citare questo URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Disponibile da: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Introduzione

Il tempo di ischemia fredda (CIT) ha un ruolo fondamentale nel successo del trapianto di rene da donatori deceduti. Il rigetto acuto (AR) e la funzione ritardata dell’innesto (DGF) sono due fattori importanti da evitare nel primo periodo post-trapianto. La DGF è stata definita come la necessità di dialisi entro la prima settimana dopo il trapianto. La prevalenza riportata di DGF varia tra il 10% e il 40%, ed è influenzata da fattori sia immu-nologici che non immunologici. Nei riceventi con DGF si osservano tassi di sopravvivenza dell’innesto più bassi e una funzione dell’innesto più scadente.

L’AR è definita come un attacco immunitario contro l’innesto dopo il trapianto. Anche se la prevalenza di AR è diminuita dal 50% al 10-15% con l’uso di nuovi agenti immunosoppressori durante l’ultimo decennio, è ancora un problema importante per la funzione dell’innesto nei periodi iniziali e finali.
La relazione tra CIT e DGF è stata precedentemente dimostrata, ma la relazione tra CIT e AR è ancora controversa. Lo scopo di questo studio era di valutare l’effetto del CIT su DGF e AR dopo il trapianto di rene da donatore deceduto. Oltre a questo, abbiamo valutato l’effetto di CIT, AR e DGF sulla funzione dell’innesto a uno, tre e cinque anni dopo il trapianto, il che rende questo studio particolarmente importante.

Materiali e metodi

Selezione dei pazienti
Dall’ottobre 1994 al giugno 2009, 188 pazienti sono stati sottoposti a trapianto di rene da donatore deceduto all’ospedale di ricerca Izmir Tepecik, Turchia. Sono stati esclusi dallo studio i trapianti multiorgano (n = 5), i trapianti successivi (n = 6), i trapianti da donatori senza cuore (n = 2), i pazienti con conversione dagli inibitori della calcineurina (CNI) agli inibitori m-tor (n = 24) e quelli con dati insufficienti (n = 40). Con l’aiuto di questi criteri di esclusione, abbiamo potuto concentrarci su una coorte omogenea. Un totale di 111 riceventi e le cartelle cliniche dei loro donatori sono stati rivisti retrospettivamente. Questo studio è stato approvato dal comitato etico locale del Tepecik Research Hospital e condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki.
Il prelievo degli organi e l’immunosoppressione
La selezione dei donatori è stata effettuata dal National Co-ordination System of Tissue and Organ Transplantation. Tutti i reni sono stati prelevati da donatori deceduti con battito cardiaco convenzionale e con diagnosi di morte del tronco cerebrale. Una tecnica chirurgica standard è stata utilizzata per l’approvvigionamento degli organi e solo la conservazione a freddo è stata utilizzata come metodo di conservazione. La soluzione dell’Università del Wisconsin (UW) è stato l’unico fluido di conservazione utilizzato durante l’intero periodo dello studio.
Anche se non è un protocollo accettato, la globulina anti-timociti (ATG) è stata generalmente utilizzata per i pazienti con >3 HLA mismatches, età del donatore >60 anni e CIT >24 h. Altri pazienti hanno ricevuto bloccanti del recettore IL-2 (basiliximab o daclizumab) per la terapia di induzione. Quindi, l’ATG è stato usato nel 29% dei soggetti, i bloccanti del recettore IL-2 nel 44,9% e la combinazione di ATG e bloccanti del recettore IL-2 è stata usata come trattamento di induzione nel 26,1% dei soggetti. Il primo giorno del trapianto, sono stati somministrati steroidi ad alte dosi (due dosi di 250 mg) a tutti i riceventi. La dose di prednisolone è stata ridotta gradualmente a 5 mg al giorno, e la maggior parte dei pazienti ha interrotto il prednisolone alla fine del primo anno. Gli anti-metaboliti e gli agenti inibitori della calcineurina (CNI) (ciclosporina e tacrolimus) sono stati utilizzati per la terapia di mantenimento. I livelli ematici target di ciclosporina e tacrolimus erano 250-350 ng/mL e 10-15 ng/mL, rispettivamente durante i primi sei mesi dopo il trapianto e 100-175 ng/mL e 6-10 ng/mL, rispettivamente, in seguito.

Dati del ricevente e del donatore
Sono stati analizzati l’età del ricevente, il sesso, il peso, l’indice di massa corporea (BMI), il numero di HLA mismatches, la durata della dialisi, la DGF, l’AR, i livelli di emoglobina pre-operatoria e i livelli di creatinina nel siero al primo, terzo e quinto anno e la clearance della creatinina al primo e quinto anno. L’età del donatore, il sesso, il peso, il mismatch HLA e il CIT sono stati tutti registrati.
CIT
È stato definito come la durata tra l’inizio della conservazione a freddo e la riperfusione dell’innesto. Il CIT è stato raggruppato come 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h e oltre 30 h per l’analisi.
DGF
DGF è stato definito come la necessità di dialisi entro la prima settimana dopo il trapianto.
AR
La biopsia del trapianto è stata eseguita per valutare gli episodi di rigetto. Solo i casi provati dalla biopsia sono stati inclusi in questo studio. Nella nostra clinica, le biopsie di protocollo sono eseguite di routine nel sesto mese dopo il trapianto (è stato iniziato nel 2004). Inoltre, la biopsia diagnostica è stata eseguita per i casi sospetti di rigetto. La prima opzione per il trattamento dell’AR era costituita da tre boli di 500 mg di metilprednisolone. ATG (1-1,5 mg/kg dosi per 3-7 giorni) è stato utilizzato per il trattamento dei rigetti resistenti agli steroidi.
Le clearance della creatinina al primo e al quinto anno
Le clearance della creatinina sono state calcolate utilizzando l’età, il sesso, il peso e il livello di creatinina sierica del ricevente secondo la formula di Cockroft-Gault.

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il programma software SPSS (v. 13 per windows). Il test chi-quadrato e il test t di Student sono stati utilizzati rispettivamente per le variabili quantitative e per le variabili continue. Il test Mann-Whitney U (due campioni) o il test Kruskal-Wallis (più di due campioni) sono stati utilizzati per l’analisi delle variabili distribuite in modo anomalo. Le seguenti covariate sono state considerate nelle analisi di regressione logistica: Età del ricevente e del donatore, CIT, numero di HLA mismatches, DGF (assente vs. presente) e AR (assente vs. presente). Le variabili quantitative sono espresse come media ± deviazione standard. Il livello di significatività è accettato a P <0.05.

Risultati

L’età media del ricevente e del donatore erano rispettivamente 35,2 ± 12 e 34 ± 18,7 anni. Il 65,7% dei riceventi e il 69,3% dei donatori erano maschi. I dati demografici e le variabili relative al trapianto di donatori e riceventi sono riassunti in .

Tabella 1: Dati demografici del ricevente e del donatore. Clicca qui per vedere

CIT
La CIT media era di 14,6 ± 5,6 h (min 4,5 h; max 33 h). La distribuzione dei pazienti secondo la CIT era: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) e >30 h (n = 2). Il numero di donatori con CIT inferiore a 20 h era 88 (84,6%). Il numero di donatori con CIT di 10-20 h era 65 (62,5%).
Il CIT più breve era legato a una minore incidenza di DGF (P = 0,018). Quando il CIT è stato diviso in gruppi, la prevalenza di DGF era del 47,8%, 51,6%, 73,3% e 100% nei gruppi di 10 h, 10-20 h, 20-30 h e oltre 30 h, rispettivamente. Anche se l’incidenza della DGF era più alta nei gruppi 20-30 h e oltre 30 h CIT, queste cifre non erano statisticamente significative (P = 0,215).
Anche se i livelli di creatinina nel siero erano più alti e la clearance della creatinina era più bassa nei riceventi nel gruppo 20-30 h e oltre 30 h CIT, non erano statisticamente significativi (P = 0,344, P = 0,187, P = 0. 295, P = 0,731).295, P = 0.731 e P = 0.606).

Tabella 2: L’impatto del tempo di ischemia fredda sulla funzione ritardata dell’innesto e sugli episodi di rigetto acuto. Clicca qui per vedere

La relazione della degenza ospedaliera con CIT ha mostrato che la degenza ospedaliera più lunga è stata osservata nei pazienti con CIT più lungo (P = 0.012). La degenza ospedaliera era particolarmente lunga nei pazienti con CIT superiore a 20 h (P = 0,014).
DGF
DGF è stato visto nel 54,8% dei riceventi (n = 57), con una durata media di 7,8 giorni. La CIT media era di 15,9 ± 6,2 h e 13,3 ± 4,6 h nei pazienti con e senza DGF, rispettivamente. La correlazione tra CIT e DGF era statisticamente significativa (P = 0,018).
Confrontando DGF con AR, l’incidenza di AR nel gruppo DGF-positivo era 8,6%, mentre era 4,2% nel gruppo DGF-negativo (P = 0,358). Un più alto IMC del ricevente, il peso del ricevente e del donatore e la storia di trasfusioni di sangue erano correlati allo sviluppo di DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 e P = 0,036). L’incidenza della DGF era più alta nelle coppie donatore e ricevente con età avanzata (P = 0,002 e P = 0,415). Non c’era alcuna correlazione con il numero di HLA mismatches e la clearance preoperatoria della creatinina del ricevente (P = 0,172 e P = 0,234). La degenza ospedaliera era di 19 ± 6 giorni e 13 ± 6 giorni nei pazienti con e senza storia di DGF, rispettivamente (P = 0,001).
I valori di creatinina sierica al primo, terzo e quinto anno post-trapianto erano più bassi nei pazienti senza DGF (P = 0,001, P = 0,001 e P = 0,014). Inoltre, livelli più alti di clearance della crea-tinina al primo e al quinto anno dopo il trapianto sono stati visti nei riceventi senza DGF (P = 0,132, P = 0,290).

AR
Sette riceventi (9,9%) hanno avuto episodi di AR entro il primo anno dal trapianto. È stata osservata solo una perdita dell’innesto a causa di episodi di AR. Gli altri hanno risposto al trattamento dell’AR. CIT, storia di trasfusione di sangue del ricevente, numero di HLA mismatches, selezione del trattamento di induzione, età del ricevente e del donatore, peso del ricevente e del donatore, BMI del ricevente (valutato per i dati di 52 casi) e anche malattie co-morbide (ipertensione: 12, diabete mellito: 5, malattia cardiovascolare: 1, malattia polmonare cronica ostruttiva: 1, epatite B: 2) non avevano alcuna influenza sulla comparsa di AR. Inoltre, l’AR non era correlata alla clearance della creatinina a uno e cinque anni, né ai livelli di creatinina nel siero a uno, tre e cinque anni. La prevalenza di episodi di AR era maggiore nei pazienti con DGF, ma questi dati non erano statisticamente significativi (P = 0,358). Non c’era alcuna differenza dimostrabile nella prevalenza di AR tra i riceventi trattati con IL-2Ra o ATG come trattamento di induzione (P >0.05).
Fattori che influenzano la creatinina sierica e la clearance della crea-tina
La clearance media della creatinina al primo e al quinto anno era 69 ± 21 mL/min/1.76 m 2 (min 19, max 133) e 66 ± 21 mL/min/1.76 m 2 (min 22, max 138), rispettivamente. I livelli di creatinina nel siero al primo, terzo e quinto anno dopo il trapianto sono risultati significativamente influenzati dalla DGF (P = 0,001, P = 0,001 e P = 0,014). L’età avanzata del donatore era associata a una minore clearance della creatinina al primo e al quinto anno dopo il trapianto (P = 0,012 e P = 0,015). C’era una correlazione negativa tra il peso del ricevente e la clearance della creatinina al primo anno dopo il trapianto (P = 0,042). L’AR, CIT e DGF, l’IMC e l’età del ricevente, il peso del donatore e l’anemia non avevano alcun effetto sulla clearance della creatinina al primo e al quinto anno dopo il trapianto (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 e P = 0,156, rispettivamente). Anche se i valori di creatinina nel siero erano più alti nei pazienti con CIT di 20-30 h e oltre 30 h, queste correlazioni non erano statisticamente significative (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 e P = 0.568) .

Figura 1: L’effetto del rigetto acuto e del ritardo dell’innesto sulla funzione dell’innesto. Clicca qui per vedere

Figura 2. L’effetto del tempo di ischemia fredda sulla funzione dell’innesto. Clicca qui per vedere

Discussione

La CIT prolungata è un fattore di rischio per DGF, AR e perdita dell’innesto. Nel nostro studio, la CIT media era di 14,6 ± 5,5 ore. Per i reni con CIT più lunga di 37 h, è stato dimostrato un effetto negativo sulla funzione dell’innesto. Il Collaborative Transplant Study sostiene che il CIT più breve di 25 h ha un effetto minimo sulla sopravvivenza dell’innesto. Tuttavia, non hanno potuto mostrare alcuna analisi per verificare questi dati. Secondo i dati dell’United Network for Organ Sharing Registry (UNOS), l’effetto del CIT continua per anni, oltre un livello medio di circa 20 h. Come riflesso del nostro stato nazionale, Haberal et al hanno riportato l’effetto del CIT in 133 trapianti cadaverici di rene. Era il seguente: 28% a 0-23 h, 17,4% a 24-35 h, 15,6% a 36-47 h e 39% quando il CIT era più lungo di 48 h. Nel nostro studio, l’84,7% dei reni erano esposti a CIT più breve di 20 h, mentre era il 49% secondo i dati UNOS.
L’incidenza della DGF varia tra il 10% e il 50%. ,,,,, I reni con CIT più lungo di 24 h erano associati a un rischio maggiore di DGF, con una prevalenza del 60%. La prevalenza della DGF nel nostro studio era del 55%.
I fattori di rischio associati alla DGF sono stati analizzati in studi multicentrici, e i fattori identificati includevano i seguenti: legati al donatore (età, ipertensione, livello di creatinina nel siero, donatore che non batte il cuore); legati al ricevente (HLA mismatch, sesso maschile, diabete mellito, gravi problemi emodinamici, trapianto precedente) e CIT. ,, Studi recenti hanno dimostrato che il CIT era il fattore di rischio più importante per l’insorgenza della DGF. I fattori correlati allo sviluppo della DGF sono stati il peso più elevato del ricevente e del donatore e l’età avanzata del donatore nella nostra analisi, come riportato anche da Moreira et al. Inoltre, abbiamo definito la storia di trasfusione di sangue come un fattore di rischio per lo sviluppo della DGF. Come riportato in precedenza da van der Vliet et al, nel presente studio è stato riscontrato un effetto negativo della DGF sulla funzione dell’innesto renale. I pazienti con DGF avevano livelli di creatinina sierica più alti al primo, terzo e quinto anno dopo il trapianto. I pazienti con DGF avevano un periodo più lungo di permanenza in ospedale.
Nella nostra analisi, c’era una correlazione positiva tra CIT più lunga e maggiore incidenza di DGF; questi effetti sono stati osservati soprattutto chiaramente per i reni con CIT 20-30 ore e più di 30 h. Quroga et al hanno sostenuto che c’era una soglia specifica per CIT a cui lo sviluppo DGF era legato e il rischio aumentava con ogni ora supplementare di CIT. Slahudeen et al hanno riferito che il CIT era il fattore di rischio più importante per la sopravvivenza dell’innesto rispetto all’età del donatore e del ricevente, al mismatch HLA, al livello di PRA (Panel Reactive Antibody) e agli episodi di AR nei primi sei mesi dopo il trapianto.

La relazione tra AR e DGF è ancora controversa. Alcuni studi hanno sostenuto che c’è una relazione importante, , mentre altri hanno sostenuto il contrario. Durante la DGF, un episodio di AR può essere mascherato e la funzione renale può non essere un buon indicatore. L’incapacità di diagnosticare e trattare gli episodi di AR occulta piuttosto che la DGF può causare un deterioramento dei risultati a lungo termine. Nel nostro studio, anche se la prevalenza di AR era più alta nel gruppo DGF-positivo, non era statisticamente significativa, e un effetto negativo degli episodi di AR sulla funzione dell’innesto non è stato dimostrato in questo studio.
Nell’ultimo decennio, la prevalenza di AR è diminuita dal 50% al 10-15% con l’uso di nuovi farmaci immunosoppressori come MMF, bloccanti del recettore IL-2 e CNIs. Nel presente studio, la prevalenza complessiva dell’AR era del 9,9%. L’uso dei bloccanti del recettore dell’IL-2 o dell’ATG come trattamento di induzione non ha mostrato alcuna differenza nell’incidenza dell’AR. Questi risultati erano simili ai risultati di una meta-analisi pubblicata da Webster et al.

Conclusione

CIT ha un ruolo importante nello sviluppo della DGF come fattore di rischio modificabile. Inoltre, i donatori con età avanzata, peso corporeo superiore e i riceventi con peso corporeo superiore e storia di trasfusioni di sangue sono i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppo della DGF. La prevenzione della DGF può aiutare a migliorare la funzione dell’innesto nel primo, terzo e quinto anno dopo il trapianto e ad abbreviare la degenza ospedaliera.
Conflitto di interessi
Tutti gli autori dichiarano che non c’è conflitto di interessi. Lo studio è stato condotto senza alcuna sovvenzione o sostegno finanziario.

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