G&H I livelli di vitamina D influenzano la progressione della fibrosi o lo sviluppo della cirrosi nei pazienti con malattia epatica cronica?
IB In uno studio recente, io e i miei coautori abbiamo scoperto che i pazienti con malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD) avevano livelli sierici ridotti di 25-idrossi vitamina D – la forma biologicamente attiva della vitamina D – rispetto ai soggetti senza NAFLD (14,8±9,2 ng/mL contro 20,5±9,7 ng/mL, rispettivamente; P<.001). Altre ricerche hanno dimostrato che i livelli di vitamina D sono correlati alla gravità della steatoepatite non alcolica (NASH) e della NAFLD in modo dose-dipendente.
In generale, i pazienti che hanno una carenza di vitamina D hanno un grado maggiore di infiammazione e fibrosi epatica, e probabilmente hanno una progressione più rapida della fibrosi. Nei pazienti infettati dal virus dell’epatite C (HCV) con cirrosi correlata, la presenza di una carenza di vitamina D aumenta con l’aumentare della gravità della disfunzione epatica. Al contrario, livelli sufficienti di vitamina D (>50 nmol/L) diminuiscono il verificarsi di una rapida progressione della fibrosi nei pazienti con epatite C cronica (CHC).
G&H Come la vitamina D altera la progressione della malattia nei pazienti con malattia epatica cronica?
IB Ci sono diversi meccanismi potenziali attraverso i quali la vitamina D può influenzare il grado di infiammazione epatica e/o la progressione della fibrosi nei pazienti con malattia epatica. In primo luogo, gli studi hanno dimostrato che la vitamina D agisce come un immunomodulatore, influenzando sia l’immunità innata che quella adattativa. I dati sperimentali dimostrano che i ratti con grave carenza di vitamina D hanno livelli più elevati di RNA messaggero epatico per diversi marcatori infiammatori, come il recettore Toll-like (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, resistina, interleuchina (IL)-1β, IL-4 e IL-6 e per il marcatore di stress ossidativo eme ossigenasi-1, rispetto ai roditori con vitamina D completa. Inoltre, la forma attiva di-idrossilata della vitamina D, indicata come 1a,25(OH)2D, ha un effetto antiproliferativo sull’immunità adattativa. Inibisce la proliferazione dei linfociti T helper di tipo 1 (Th1), riducendo così la produzione di interferone-g e IL-2, riducendo l’attivazione dei macrofagi e spostando l’equilibrio verso un fenotipo T helper di tipo 2, che è associato a una maggiore produzione di IL-4, IL-5 e IL-10. Inoltre, 1a,25(OH)2D aumenta le cellule T regolatorie, aumenta la secrezione di IL-10 e diminuisce il rilascio dalle cellule dendritiche di IL-12 (una citochina che è fondamentale nello sviluppo Th1).
In secondo luogo, diversi studi hanno dimostrato che la vitamina D inibisce la replicazione di HCV in modo dose-dipendente, che può spiegare il miglioramento dei tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) che è stato osservato quando la vitamina D viene aggiunto alla terapia antivirale.
Infine, bassi livelli sierici di vitamina D sono associati a una maggiore espressione del gene della resistina epatica, all’upregolazione dei geni epatici dell’infiammazione e dello stress ossidativo e alla resistenza all’insulina, quest’ultima componente chiave nella patogenesi e nella progressione di NASH e NAFLD.
G&H Potrebbe commentare brevemente alcuni degli studi principali che hanno dimostrato un’associazione tra i livelli di vitamina D e le malattie epatiche croniche?
IB La letteratura sulla vitamina D e le malattie epatiche croniche è vasta. Le prime scoperte in questo campo riguardavano l’alta prevalenza di carenza di vitamina D tra gli individui con diversi tipi di malattie epatiche autoimmuni, come l’epatite autoimmune. Successivamente, gli studi hanno dimostrato che la carenza di vitamina D è presente in circa un terzo degli individui con malattia epatica cronica. Inoltre, si è scoperto che lo stato basale della vitamina D influenza l’incidenza del rigetto dopo il trapianto di fegato.
Più recentemente, è stata osservata un’associazione tra i livelli di vitamina D e la NASH sia negli adulti che nei bambini. Infine, i miei coautori e io abbiamo recentemente dimostrato che l’espressione del recettore della vitamina D (VDR) sulle cellule epatiche era significativamente ridotta nei pazienti con NASH o CHC rispetto ai soggetti senza malattia epatica. Abbiamo anche scoperto che l’espressione del VDR nel fegato è inversamente correlata alla gravità dell’infiammazione epatica e della fibrosi.
G&H Come i polimorfismi del VDR influiscono sull’efficacia dell’integrazione di vitamina D nei pazienti con malattia epatica cronica?
IB Il genotipo AA del polimorfismo CYP27B1 è associato a tassi di SVR più elevati e a livelli sierici più alti di vitamina D nei pazienti con infezione da HCV genotipo 1. Poiché il CYP27B1 codifica per la 1α-idrossilasi, l’enzima necessario per la bioattivazione della 25(OH)D3
a 1,25(OH)2D3 (calcitriolo), questo risultato evidenzia come la forma attiva della vitamina D sia direttamente coinvolta nell’influenzare la risposta alla terapia con interferone peghilato e ribavirina nei pazienti con CHC. Al contrario, l’aplotipo VDR bAt e il genotipo CC dell’allele Apal sono associati a una rapida progressione della fibrosi e alla cirrosi. Questi dati suggeriscono che la predisposizione genetica a una peggiore progressione e prognosi della malattia epatica cronica può essere mediata, tra l’altro, dall’attività della vitamina D, espressa dalla presenza e/o dalla funzione di uno specifico VDR.
Nonostante la mancanza di dati sull’effetto della supplementazione di vitamina D sulla prognosi delle malattie epatiche, l’evidenza mostra che diversi polimorfismi a singolo nucleotide nel gene che codifica il VDR possono influenzare le risposte cliniche alla supplementazione di vitamina D in diversi ambienti. In particolare, un recente studio di Jain e colleghi ha dimostrato che l’integrazione di vitamina D ha prodotto maggiori miglioramenti nella sensibilità all’insulina tra le donne con il genotipo FokI Ff rispetto a quelle con il genotipo FokI FF.
G&H Quale dose di vitamina D è appropriata per i pazienti con malattia epatica cronica che assumono integratori?
IB C’è ancora una mancanza di consenso riguardo ai livelli target ottimali di vitamina D e alle strategie di dosaggio. Attualmente, sto conducendo uno studio in cui i pazienti ricevono una dose di 2.000 unità di vitamina D al giorno. Questa dose è stata utilizzata anche in studi che hanno mostrato un miglioramento dei tassi di SVR quando la vitamina D è stata aggiunta alla terapia con interferone in pazienti con infezione da HCV, così come in studi su pazienti con malattie cardiovascolari o resistenza all’insulina.
Mentre penso che 2.000 unità al giorno siano ragionevoli, i pazienti con malattie epatiche possono richiedere dosi più elevate per raggiungere livelli sierici di 25-idrossi vitamina D superiori a 20 ng/mL. Alcuni studi in letteratura suggeriscono che le dosi giornaliere ragionevoli sarebbero 4.000 unità di vitamina D al giorno per le persone nella popolazione generale con grave carenza di vitamina D (<10 ng/mL) e 2.000 unità al giorno per quelli con insufficienza di vitamina D (10-20 ng/mL). La dose raccomandata di vitamina D per gli adulti sani è di 800-1.000 unità al giorno, ma la vitamina D può fornire benefici a dosi più elevate di quelle tradizionalmente raccomandate. In uno studio del 2006, i ricercatori hanno esaminato l’associazione tra i livelli di 25-idrossi vitamina D e vari risultati di salute, tra cui la densità minerale ossea, la funzione degli arti inferiori, la salute dentale, il rischio di cadute, il rischio di fratture e il rischio di cancro colorettale; questo studio ha scoperto che le concentrazioni sieriche di vitamina D superiori a 30 ng/mL erano più vantaggiose. Affinché almeno il 50% della popolazione raggiunga questo livello, tutti gli adulti avrebbero bisogno di un’integrazione con almeno 1.000 unità di vitamina D.
G&H Quali sono i possibili effetti avversi dell’integrazione di vitamina D?
IB La vitamina D è normalmente relativamente sicura perché è immagazzinata nel tessuto adiposo e viene rilasciata in equilibrio con la concentrazione di vitamina D nel siero. Tuttavia, eventi avversi possono verificarsi in rari casi. In particolare, la tossicità della vitamina D può aumentare il livello di calcio nel siero e nelle urine, e una lieve tossicità della vitamina D può essere associata a sete in eccesso, gusto metallico in bocca, scarso appetito, perdita di peso, prurito della pelle, vomito, diarrea e costipazione. Per prevenire questi eventi avversi, gli integratori alimentari devono essere assunti solo sotto la supervisione di un operatore sanitario.
G&H Dato il potenziale beneficio della vitamina D, l’integrazione è raccomandata per i pazienti con malattia epatica cronica?
IB Anche se una serie di studi suggerisce che la vitamina D e i suoi metaboliti possono sinergizzare con il trattamento con interferone per inibire direttamente la replicazione dell’HCV in vitro, l’integrazione di vitamina D non è ancora stata approvata come terapia per la malattia epatica. Inoltre, finora non sono stati pubblicati studi randomizzati e controllati sull’integrazione di vitamina D in pazienti con NASH o NAFLD, quindi il beneficio della vitamina D in questa popolazione rimane sconosciuto.
G&H Pensa che l’integrazione di vitamina D sarà raccomandata in futuro per i pazienti con malattia epatica cronica?
IB Sì, l’integrazione di vitamina D sarà probabilmente raccomandata in futuro, almeno per alcuni gruppi di pazienti. Per i pazienti con infezione da HCV, la letteratura suggerisce che l’integrazione di vitamina D può aiutare i pazienti a raggiungere la SVR, e questo beneficio sembra venire senza rischi per il paziente. Inoltre, i dati hanno dimostrato che i livelli di vitamina D possono predire il rigetto dopo il trapianto di fegato nei pazienti con infezione da HCV.
A causa della mancanza di dati relativi all’integrazione di vitamina D nei pazienti con NAFLD o NASH, non sappiamo se l’integrazione di vitamina D può migliorare la steatosi nei pazienti con malattia metabolica o se l’integrazione di vitamina D può arrestare la progressione da NAFLD a NASH. Sono in corso studi che valutano l’integrazione di vitamina D in questa popolazione, ma i risultati di questi studi non sono ancora disponibili.
G&H A parte il suo ruolo nel trattamento della malattia epatica cronica, l’integrazione di vitamina D potrebbe essere utile per i pazienti con altre condizioni?
IB Sì, la vitamina D ha un ruolo fondamentale nella regolazione del calcio e del metabolismo osseo, ed è nota per prevenire l’osteoporosi, il rachitismo e l’osteomalacia. Gli studi stanno anche esplorando se la vitamina D può svolgere un ruolo sia nella prevenzione delle malattie cardiovascolari che nella riduzione della resistenza all’insulina; questa associazione viene esplorata in condizioni come la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2 e l’obesità.
Lettura consigliata
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