La sicurezza e il profilo di tollerabilità della bilastina per l’orticaria cronica nei bambini

Base farmacologica per l’uso degli antistaminici

La degranulazione dei mastociti attivi è la base fisiopatologica dei wheals e dell’angioedema, . Essa porta al rilascio di istamina e di altri mediatori infiammatori come il fattore di attivazione piastrinica e le citochine, e provoca l’attivazione dei nervi sensoriali, la vasodilatazione e lo stravaso di plasma, nonché il reclutamento di cellule nelle lesioni orticariali. Molti sintomi dell’orticaria sono mediati principalmente dalle azioni dell’istamina sui recettori H1 situati sulle cellule endoteliali (il wheal), sui nervi sensoriali (flare neurogenico e prurito), nelle cellule del sistema nervoso centrale, nelle cellule muscolari lisce (vasi sanguigni e sistema respiratorio), nei condrociti, negli epatociti, nei dendrociti, nei monociti, nei neutrofili e nei linfociti. L’uso continuo degli antistaminici H1 nell’orticaria cronica è sostenuto non solo dai risultati degli studi clinici ma anche dal meccanismo d’azione di questi farmaci, che sono agonisti inversi con affinità preferenziale per lo stato inattivo del recettore dell’istamina H1 e lo stabilizzano in questa conformazione, spostando l’equilibrio verso lo stato inattivo. Gli antistaminici H1 di seconda generazione sono il trattamento di prima linea di scelta, a causa del loro profilo di tollerabilità favorevole e della lunga durata d’azione. I pazienti devono essere istruiti ad assumere il farmaco su base giornaliera e non su richiesta.

Farmacologia, efficacia e sicurezza della bilastina

Profilo farmacologico

Bilastina ha dimostrato in vitro di avere una marcata selettività/alta affinità per i recettori dell’istamina H1, e di avere un lungo tempo di residenza presso il recettore dell’istamina H1, che può spiegare la prolungata durata d’azione. La bilastina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale. . Ha un basso potenziale di interazione metabolica farmaco-farmaco in quanto non interagisce significativamente con il sistema enzimatico CYP in vitro, e non subisce un metabolismo significativo nell’uomo. Nel test del wheal e del flare su volontari sani, l’inizio dell’azione della bilastina si è verificato entro 1 ora e la riduzione della sensazione di prurito è stata migliore di quella della desloratadina (p < 0,05) e della rupatadina (p < 0,01). Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, con insufficienza epatica e nei soggetti anziani, confermando nel complesso un buon profilo di tollerabilità. La bilastina ha un’alta affinità per la pompa di efflusso P-gP, e questo effetto limita il transito attraverso la barriera emato-encefalica e limita il potenziale di sedazione. La PET (tomografia a emissione di positroni) ha mostrato che la bilastina ha un’occupazione cerebrale dei recettori H1 (H1RO) vicina allo 0% e può quindi essere considerata come un “antistaminico non penetrante nel cervello”. Le occupazioni cerebrali dei recettori dell’istamina H1 di vari antistaminici sono mostrate nella Fig. 1. La bilastina ha un potenziale di attività trascurabile sul sistema nervoso centrale.

Dati da studi sugli adulti

Efficacia nell’orticaria cronica

L’efficacia della bilastina nel trattamento dell’orticaria è stata dimostrata da uno studio clinico randomizzato in pazienti adulti. La bilastina e la levocetirizina sono risultate entrambe significativamente più efficaci del placebo per quanto riguarda la riduzione del punteggio medio dei sintomi totali, del TSS, del numero di sirene e della dimensione massima delle sirene, e del punteggio DLQI (Dermatology Life Quality Index). Inoltre, il disagio associato all’orticaria (p < 0,001 per il cambiamento dal giorno 0 al giorno 28, e p < 0,001 per bilastina/levocetirizina vs placebo) e i disturbi del sonno (p < 0,001 per bilastina/levocetirizina vs placebo, utilizzando il test Chi quadrato) sono stati significativamente ridotti dopo il trattamento con bilastina o levocetirizina rispetto al placebo . L’efficacia della bilastina è stata anche valutata rispetto al placebo, e mantenuta fino a 52 settimane in uno studio in aperto in pazienti giapponesi con orticaria cronica.

Sicurezza e tollerabilità

Per la bilastina, è stato osservato un profilo di sicurezza favorevole negli studi clinici e negli studi di vita reale sia negli adulti che nei bambini. In primo luogo, è stata notata l’assenza di sedazione, come previsto per un farmaco con un H1RO vicino allo 0% e considerato un “antistaminico non-penetrante il cervello”.

Una revisione dei dati di sicurezza di studi clinici ben progettati pubblicati prima del 2011, ha incluso più di 3000 pazienti o volontari trattati, e ha concluso che la bilastina ha soddisfatto i requisiti per una terapia di lunga durata, efficace e sicura. Inoltre, Yagami et al. hanno valutato la sicurezza a lungo termine della bilastina 20 mg al giorno per un massimo di 52 settimane in pazienti con orticaria.

Poiché gli effetti sul SNC sono il principale problema di tollerabilità degli antistaminici, ulteriori studi hanno esaminato alcune condizioni e attività specifiche che si possono incontrare nella vita reale o che possono essere importanti per motivi professionali o accademici e possono essere correlate ai recettori centrali dell’H1-istamina. Questi studi hanno trovato che la bilastina non ha interferito con le prestazioni negli adulti in molte attività diverse (come la guida, la somministrazione concomitante con l’alcol, la condizione di ipossia ipobarica). Questo profilo del SNC negli adulti suggerisce che la bilastina potrebbe essere un farmaco adatto anche per i bambini che hanno bisogno che l’attenzione non è stata compromessa dalla terapia. Inoltre, negli studi clinici, la bilastina non è stata associata ad alcun prolungamento dell’intervallo QTc clinicamente rilevante.

Dati da studi pediatrici

Questi rassicuranti dati di sicurezza su soggetti adulti hanno spinto ad ulteriori indagini nella popolazione pediatrica ed è stato progettato un piano di indagine pediatrica secondo i requisiti del Comitato pediatrico dell’Agenzia europea per i medicinali. Solo la bilastina e la rupatadina sono state studiate in tale piano, tra gli antistaminici di seconda generazione. Uno studio clinico di fase III, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, è stato condotto per valutare la sicurezza e la tollerabilità della bilastina 10 mg una volta al giorno in bambini di età compresa tra 2 e 11 anni con rinocongiuntivite allergica o CU. Diversi studi, volti a determinare l’indicazione pediatrica, sono stati condotti anche per cetirizina, levocetirizina, desloradina, fexofenadina e loratadina o rupatadina; per l’uso pediatrico, le autorità normative locali decidono ancora sull’età minima del soggetto che può variare da 6 mesi a 12 anni, per lo stesso farmaco, rispetto al paese.

Per confermare la dose adatta nella popolazione pediatrica, è stato applicato un approccio semi-meccanicistico per prevedere la farmacocinetica della bilastina nei bambini, assumendo la stessa farmacodinamica descritta negli adulti. L’esecuzione di studi di determinazione della dose nei bambini non è sempre etica o fattibile, in particolare per le età più giovani. È importante notare che è in quest’ultimo gruppo che il dosaggio può essere più inadeguato se non si considerano i processi di maturazione. Il modello è stato utilizzato per simulare l’evoluzione temporale dei livelli plasmatici e degli effetti del siero e del bagliore dopo diverse dosi. Le simulazioni hanno supportato la scelta di 10 mg/giorno nei bambini da 2 a < 12 anni.

La dose è stata scelta sulla base di una precedente modellizzazione che è stata ulteriormente confermata da uno studio farmacocinetico pediatrico che ha stabilito che una dose di 10 mg di bilastina nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni ha fornito un’esposizione sistemica equivalente a una dose di 20 mg negli adulti. Ragazzi e ragazze di età compresa tra 2 e 11 anni, con una storia documentata di rinocongiuntivite allergica o CU e con sintomi clinici all’ingresso dello studio, sono stati arruolati; dopo lo screening, 509 soggetti sono stati randomizzati. Una compressa dispersibile orale di bilastina 10 mg (n = 260) o placebo (n = 249) è stata somministrata una volta al giorno al mattino in condizioni di digiuno per 12 settimane. La variabile dell’analisi primaria era la proporzione di bambini in ogni gruppo di trattamento senza eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) durante il corso dello studio. La valutazione della sonnolenza/sedazione con il Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) era tra le variabili secondarie. Non sono state trovate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento per l’incidenza di TEAEs o TEAEs correlati nella popolazione in generale o per sottogruppo di età. La maggior parte dei TEAE correlati erano di intensità da lieve a moderata. I punteggi PSQ per sonnolenza/sedazione sono diminuiti leggermente dal basale alla settimana 12 in entrambi i gruppi bilastina 10 mg e placebo (Fig. 2). Le differenze tra i gruppi non erano statisticamente significative per il punteggio totale o per i punteggi nei singoli domini. 2

Rilevanza del profilo non sedativo per i bambini

L’eccessiva sonnolenza diurna (EDS) e i problemi associati di apprendimento, attenzione/iperattività e condotta, in un campione di popolazione generale di 1500 bambini sono risultati essere principalmente una manifestazione di malattie concomitanti, compresa l’allergia, e non solo un risultato di un sonno oggettivamente scarso. Infatti, i sintomi dell’allergia possono avere effetti negativi sulle funzioni cognitive. Il trattamento dell’orticaria, come raccomandato dalle attuali linee guida, mira al controllo duraturo dei sintomi e al benessere del paziente. Per i bambini, questo significa che devono essere aiutati a dormire comodamente e ad evitare l’angoscia della malattia che può compromettere il rendimento e la condotta scolastica.

Il trattamento stesso dell’orticaria non deve interferire con la vita quotidiana e il rendimento scolastico. Pertanto, è molto importante che la CU sia trattata fino al controllo continuo dei sintomi e che un antistaminico non sedativo sia usato in questo gruppo di età. Gli antistaminici di prima generazione hanno alti effetti sedativi e anche i farmaci di seconda generazione possono avere un impatto negativo sulla vigilanza e l’attenzione. La bilastina ha un rischio molto basso di indurre sonnolenza, come suggerito dai dati farmacologici, e dimostrato da studi clinici sia negli adulti, che nei bambini, il che rende questo farmaco un trattamento adatto per i bambini che frequentano la scuola

La sonnolenza non deve essere indotta dal trattamento in quanto ha effetti negativi significativi sull’apprendimento, l’umore e la qualità della vita. La rilevanza di questo problema è stata studiata a fondo in una coorte di bambini italiani della scuola primaria. Un significativo peggioramento è stato rilevato nelle prestazioni al compito complesso da metà mattina, in concomitanza con l’aumento della sonnolenza e correlazioni significative sono state trovate tra la sonnolenza soggettiva e le prestazioni complesse in tutti i punti. Come accennato in precedenza, Calhoun et al. hanno riportato l’associazione tra EDS e compromissione dell’apprendimento riferito dai genitori, dell’attenzione/iperattività e dei problemi di condotta, in un campione di popolazione generale di bambini, di età compresa tra 6 e 12 anni. I bambini sono stati sottoposti a un polisonnogramma di 9 ore, test neurocognitivi completi e scale di valutazione dei genitori. I risultati hanno suggerito che l’EDS ha compromesso la capacità di attenzione dei bambini in età scolare (ad esempio, la concentrazione, l’ascolto e la distraibilità) e il livello di attività (ad esempio, l’iperattività), e che questo effetto era abbastanza grande da essere rilevato e riportato dai genitori. Problemi di apprendimento sono stati riportati dal 57% dei genitori i cui figli avevano EDS, suggerendo che più sonno c’era, più alto era il rischio di difficoltà di apprendimento, lavoro scolastico incompleto e disorganizzato, voti bassi, e problemi con la lettura, la scrittura e l’aritmetica. Questo era in accordo con i rapporti precedenti.

Oltre ai problemi di apprendimento e di attenzione/iperattività, i problemi di condotta (ad esempio, irritabilità e aggressività) sono stati associati con EDS.

Infine, sia il CU che il suo trattamento potrebbero indurre sonnolenza, e questo effetto interferirebbe con l’apprendimento e le attività cognitive. Sulla base dei dati ottenuti negli adulti, la bilastina è stata autorizzata a trattare i bambini con CU per lunghi periodi per ottenere il controllo dei sintomi. L’eccellente profilo di sicurezza suggerisce che potrebbe anche avere un impatto favorevole sul rendimento scolastico, sulle attività cognitive e sulla condotta nei bambini.