Abstract
Questo articolo passa in rassegna la letteratura relativa all’impatto della preeclampsia non solo sulla madre ma soprattutto sui bambini. La revisione evidenzia la maggiore pressione sanguigna nei bambini nati da madri preeclamptiche rispetto ai controlli, la loro maggiore tendenza a soffrire di ictus, la riduzione della loro capacità cognitiva e la loro vulnerabilità alla depressione. Meccanismi che possono indurre questi cambiamenti sono sottolineati, in particolare l’insufficienza vascolare placentare e gli ambienti ipossici e proinfiammatori risultanti in cui il feto si sviluppa. L’ipotesi proposta è che questi cambiamenti nell’ambiente feto-placentare risultano nella programmazione epigenetica del bambino verso una maggiore propensione per la malattia vascolare. La principale raccomandazione della revisione è che, entro i limiti etici, le cartelle cliniche degli individui nati da madri preeclamptiche dovrebbero indicare chiaramente questo evento e dovrebbero essere rese disponibili agli individui colpiti in modo che possano essere istituite misure preventive contro le complicazioni vascolari e modifiche dello stile di vita che possono mitigare queste ultime.
1. Introduzione
La gravidanza è una condizione transitoria, ma quando è complicata dalla preeclampsia ha effetti duraturi sia sulla madre che sul bambino. Questo articolo descrive le conseguenze a breve e lungo termine della preeclampsia sia per la madre che per il bambino, con particolare attenzione alla vulnerabilità dei bambini alla malattia vascolare e al deterioramento cognitivo, e riassume i potenziali meccanismi fisiopatologici in gioco. Ha anche lo scopo di esporre la necessità di identificare più facilmente gli individui le cui madri erano preeclamptiche in modo che le misure di prevenzione possono essere istituite per evitare le complicazioni della malattia vascolare.
L’articolo è il risultato di molteplici ricerche di letteratura attraverso PubMed e altri motori di ricerca che coprono il periodo dal 2000 al 2012. La preferenza è stata data alle meta-analisi e alle grandi indagini sanitarie. Gli articoli citati in questo documento sono stati selezionati perché hanno contribuito a comprendere il quadro più ampio che emerge sull’importanza della preeclampsia come una minaccia a lungo termine per la salute della madre e del bambino.
2. Definizione e prevalenza della preeclampsia
L’American College of Obstetricians and Gynecologists definisce la preeclampsia come ipertensione con una pressione sistolica di 140 mm/Hg o superiore o una pressione diastolica di 90 mm/Hg o superiore che si verifica dopo 20 settimane di gestazione in una donna con pressione sanguigna precedentemente normale. L’ipertensione deve essere associata a proteinuria, definita come escrezione urinaria di 0,3 g di proteine o superiore in una raccolta di urine di 24 ore. Sempre più spesso, tuttavia, si apprezza che la preeclampsia è una malattia sistemica che ha conseguenze a breve e lungo termine sia per la madre che per la prole. Inoltre, c’è la preoccupazione che l’incidenza e la prevalenza della preeclampsia stanno aumentando nella società con l’aumento di alcuni dei fattori di rischio noti per questa condizione.
In tutto il mondo, la prevalenza della preeclampsia varia dal 3 all’8% di tutte le gravidanze. La prevalenza, tuttavia, sembra variare in base alla località e al background etnico. In un ampio studio su quasi un milione di donne di New York City, la prevalenza della preeclampsia era del 3,2%. Collegando questo evento con l’etnia è emerso che le donne dell’India orientale avevano il rischio più basso di preeclampsia (1,4%) e le donne messicane avevano il rischio più alto (5,0%) . Lo studio ECLAXIR in Francia ha mostrato che l’origine africana era un fattore di rischio per la preeclampsia.
3. Fattori di rischio e predisposizioni per la preeclampsia
Le donne in età materna avanzata presentano più preeclampsia delle donne più giovani. Uno studio basato sul registro dalla Finlandia ha mostrato che sotto l’età di 35 anni il tasso di preeclampsia era del 6,4%, ma nelle donne con più di 35 anni il tasso saliva al 9,4%. Questo studio ha inoltre identificato altre associazioni con la preeclampsia, come un indice di massa corporea (BMI) superiore a 25 e una maggiore incidenza di diabete materno e ipertensione cronica. Questo è stato confermato da due studi recenti, uno che ha incluso 220 pazienti dall’Arabia Saudita e ha dimostrato che le pazienti con diabete mellito gestazionale avevano un’incidenza significativamente più alta di preeclampsia così come il parto pretermine e uno studio su 2.056 gravidanze dal Qatar che ha rivelato che l’incidenza di preeclampsia era 7,3% nelle donne con, e 3,8% nelle donne senza, diabete gestazionale. Al contrario, un grande studio norvegese che ha incluso più di 200 donne che hanno partorito dal 1967 al 2008 ha mostrato che i tassi di preeclampsia sono aumentati più nel tempo tra le donne più giovani che tra quelle più anziane. Un altro studio dagli Stati Uniti ha mostrato che l’ipertensione gestazionale, la preeclampsia in una gravidanza precedente, un BMI di più di 30, e la razza afroamericana erano tutti predittivi di preeclampsia postpartum tardiva, e uno studio da Taiwan ha confermato che un BMI elevato ha aumentato i rischi di diabete mellito gestazionale, preeclampsia, e travaglio pretermine. Nei parti di adolescenti, definiti come madri ≤18 anni di età, l’8,9% ha sviluppato la preeclampsia, e le associazioni più forti sono state con un BMI superiore a 40 e un elevato aumento di peso gestazionale. Così, l’IMC elevato e il diabete gestazionale appaiono costantemente come fattori di rischio per la preeclampsia nella madre.
4. Conseguenze della preeclampsia alla madre
Anche se la preeclampsia è un fenomeno transitorio, ci sono conseguenze significative sia acute che a lungo termine per la madre colpita da questa condizione. La condizione è associata a una mortalità significativa, e le donne nere avevano 3,1 volte più probabilità di morire con questa condizione rispetto alle donne bianche. Nelle madri che sopravvivono, ci sono una serie di conseguenze a breve e lungo termine alla preeclampsia.
4.1. Conseguenze materne a breve termine della preeclampsia
4.1.1. Vascolare
Le donne che hanno avuto una gravidanza complicata dalla preeclampsia hanno un rischio aumentato di ictus prenatale . Questa grave complicazione della gravidanza è stata associata ad una precedente storia di emicrania e diabete gestazionale. Alcune informazioni sulla fisiopatologia dell’aumento del rischio di ictus sono state ricavate da uno studio su 40 donne con preeclampsia non trattata che sono state confrontate con 40 donne incinte sane. Quelle con preeclampsia non trattata hanno dimostrato un aumento della gittata cardiaca e del volume del colpo cardiaco, nonché un aumento della resistenza vascolare sistemica, che ha portato gli autori a concludere che l’ipertensione associata alla preeclampsia non trattata è dovuta a un aumento della gittata cardiaca e a una lieve vasocostrizione con una ridotta funzione diastolica. Questo è stato confermato da un recente studio ecocardiografico. Khalil e colleghi, in uno studio di screening, hanno dimostrato che le donne che sviluppano la preeclampsia hanno una maggiore pressione sanguigna sistolica aortica e rigidità arteriosa, che sono evidenti dal primo trimestre di gravidanza. Inoltre, il rischio di ictus è maggiore quando la gravidanza è associata a microalbuminuria acuta in assenza di malattia renale preesistente, e l’associazione persiste anche dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio cardiovascolare stabiliti .
4.1.2. Non vascolare
Durante la fase di preeclampsia si può notare una serie di ulteriori conseguenze non vascolari clinicamente rilevanti per la madre, confermando che la preeclampsia è una sindrome con impatto multiorgano. C’è un deterioramento della funzione renale materna con la possibilità di un aumento della creatinina sierica a più di 0,9 g/L, coinvolgimento epatico con enzimi epatici elevati, edema polmonare (in particolare nei casi di preeclampsia grave), disturbi ematologici tra cui trombocitopenia, emolisi e coagulazione intravascolare disseminata, coinvolgimento neurologico con disturbi visivi, gravi mal di testa e iperreflessia, e ritardo di crescita intrauterina . Inoltre, le donne con preeclampsia nel terzo trimestre hanno mostrato livelli significativamente più alti di procalcitonina nel siero, proteina C-reattiva (CRP), e livelli plasmatici di D-dimero, e questi indici ematologici erano significativamente più alti nelle pazienti con grave rispetto alla preeclampsia lieve. Il tasso di parto pretermine molto precoce (meno di 32 settimane di gravidanza) era del 21,2% nella preeclampsia non complicata rispetto al 37,2% nella preeclampsia complicata da precedente ipertensione cronica.
4.2. Conseguenze a lungo termine della preeclampsia alla madre
La maggior parte delle conseguenze a lungo termine della preeclampsia nella madre sono vascolari. Un recente lavoro di Smith e colleghi ha stimato il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) a 10 anni, 30 anni e per tutta la vita dopo una gravidanza complicata da preeclampsia, confrontando gli eventi CVD in 118 donne di controllo e 99 donne preeclamptiche. Un totale di 18,2% delle donne preeclamptiche e 1,7% delle donne di controllo aveva un alto rischio di 10 anni (OR 13,08; 95% intervallo di confidenza (Cl) 3,38 a 85,5), 31,3% delle donne preeclamptiche e 5.1% delle donne di controllo aveva un alto rischio di 30 anni (OR 8.43; 95% Cl 3.48 a 23.23), e 41.4% delle donne preeclamptiche e 17.8% delle donne di controllo aveva un alto rischio di CVD nel corso della vita (OR 3.25; 95% Cl 1.76 a 6.11). Davis e colleghi affermano che le donne che hanno avuto una gravidanza complicata da preeclampsia hanno un rischio 4 volte maggiore di successiva malattia cardiovascolare.
C’è anche un aumentato rischio cerebrovascolare per le donne preeclamptiche più tardi nella vita. Quando 73 donne ex preeclamptiche sono state abbinate per età e tempo dalla gravidanza con donne di controllo, le scansioni MRI nelle donne ex preeclamptiche hanno mostrato significativamente più frequenti e più gravi lesioni della sostanza bianca del cervello. Questo aumento del rischio cerebrovascolare è stato misurato 18 anni dopo la gravidanza in uno studio di coorte prospettico di più di 3.000 donne. Ha mostrato che il rischio calcolato di malattia cerebrovascolare a 10 anni nella preeclampsia aveva un odds ratio di 1,31 (95% CI: 1,11, 1,53) rispetto alle donne senza preeclampsia . Gli autori hanno suggerito che la preeclampsia può essere un miglior predittore di futura malattia cerebrovascolare rispetto ad altre anomalie associate alla gravidanza. Questo è confermato da uno studio nazionale dalla Svezia che ha esaminato quasi un milione di donne. Lo studio ha mostrato che il rischio di malattia cerebrovascolare materna è aumentato con la diminuzione dell’età gestazionale. L’hazard ratio della malattia cerebrovascolare variava da 1.39 (95% CI 1.22-1.53) a 2.57 (95% CI 1.97-3.34) per le madri con nascite in età gestazionale piccola.
Da cinque a otto anni dopo il parto, Kvehaugen e colleghi in Norvegia hanno confrontato 26 coppie madre e figlio da gravidanze complicate da preeclampsia con coppie da gravidanze non complicate e hanno dimostrato che la funzione endoteliale era significativamente ridotta sia nelle madri che nei bambini dopo la preeclampsia, soprattutto quando combinato con i bambini di piccola età per gestazione. Questo includeva misure di tirosina chinasi fMS-like e CRP che erano elevati nel gruppo preeclampsia rispetto ai controlli. Questi cambiamenti sono stati trovati anche nei neonati. CRP è stato correlato con complicazioni vascolari ed è ora accettato e utilizzato come un marcatore di vulnerabilità vascolare. Un altro studio ha recentemente confermato la relazione tra le proteine antiangiogeniche del 2° trimestre e la preeclampsia .
Questi studi dimostrano definitivamente che le madri che sono state esposte a gravidanze preeclamptiche hanno una maggiore incidenza di malattie cerebrovascolari e cardiovascolari. Anche se non ci sono stati studi sul possibile deterioramento cognitivo nelle donne che hanno partorito associato alla preeclampsia, l’aumento del rischio cerebrovascolare e la presenza di lesioni della sostanza bianca su scansioni MRI sono stati associati a questo risultato in diversi altri studi. Conseguenze a breve e lungo termine della preeclampsia sulla prole
Sono state riportate numerose complicazioni cardiovascolari e di altro tipo nei bambini nati da madri preeclamptiche.
5.1. Cardiovascolare, cerebrovascolare, cognitivo e psichiatrico
Una revisione sistematica e una meta-analisi sugli studi che riportano i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare nei bambini esposti alla preeclampsia rispetto ai controlli hanno mostrato un 2,39 mm/Hg (95% CI: 1,74-3,05; ) maggiore pressione sistolica e un 1,35 mm/Hg maggiore pressione diastolica (95% CI: 0,90-1,80; ) durante l’infanzia e la giovane età adulta. Inoltre, il BMI di questi bambini era significativamente più alto, ma non c’erano prove sufficienti per identificare una variazione coerente nel profilo lipidico o nel metabolismo del glucosio. Uno studio australiano, d’altra parte, ha dimostrato che la prole di donne che hanno sperimentato disturbi ipertensivi della gravidanza aveva 3.46 mm/Hg maggiore pressione sanguigna sistolica e 3.02 mm/Hg maggiore pressione sanguigna diastolica all’età di 21 anni . In una grande coorte del Regno Unito, valutata all’età di 9-12 anni dopo la gravidanza, comprese le coppie madre-figlia, Lawlor e colleghi hanno riferito che la prole di donne con preeclampsia aveva una pressione sanguigna sistolica più alta di 2,04 mm/Hg anche quando le analisi sono state aggiustate per BMI materno e prole, assunzione di sodio, e altri potenziali fattori confondenti. Anche se questi aumenti di pressione sanguigna sembrano modesti, è importante tenere a mente che l’ipertensione nei bambini, indipendentemente dall’eziologia, può provocare danni significativi agli organi finali.
Sapendo che l’ipertensione aumenta il rischio di ictus, forse non è sorprendente che Kajantie e colleghi hanno riportato che la preeclampsia è associata a un aumento del rischio di ictus nella prole adulta. L’hazard ratio grezzo per tutte le forme di ictus tra gli individui le cui madri avevano preeclampsia era 1.9 (1.2 a 3.0; ), e tra le persone le cui madri avevano ipertensione gestazionale, era 1.4 (1.0 a 1.8: ).
Fugelseth et al. hanno riferito che 45 bambini partoriti da gravidanze complicate da preeclampsia avevano cuori significativamente più piccoli, aumento della frequenza cardiaca e aumento della velocità diastolica tardiva (onda A, agli attacchi della valvola mitrale), sostenendo la conclusione che il fenotipo cardiovascolare della prole di madri preeclampsia è alterato.
Il cambiamento legato all’età nella capacità cognitiva nella prole di madri che erano ipertese durante la gravidanza è stato studiato da un gruppo in Finlandia. Hanno dimostrato che gli uomini nati dopo gravidanze complicate da disturbo ipertensivo hanno segnato 4.36 punti più bassi sulla capacità cognitiva totale a 68.5 anni (95% CI, 1.17-7.55). Hanno anche visualizzato un maggiore declino nella capacità cognitiva totale. Poiché questo era uno studio sulle forze militari, le donne non sono state incluse. Recentemente, uno studio dall’Australia ha confermato questa associazione. L’abilità verbale all’età di 10 anni è stata valutata con il Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) e l’abilità non verbale con le matrici progressive colorate di Raven (CPM). La prole di gravidanze complicate da ipertensione o preeclampsia materna aveva un punteggio medio PPVT-R che era 1.83 () punto più lento rispetto ai bambini da gravidanze normotese, e non vi era alcuna associazione significativa tra il sesso della prole e PPVT-R o punteggi CPM. Gli autori concludono che le malattie ipertensive materne della gravidanza sono un fattore di rischio per una piccola riduzione della capacità verbale della prole.
I figli di madri preeclamptiche soffrono anche di disturbi psichiatrici. Un altro studio di Tuovinen e colleghi in Finlandia ha dimostrato che la prole femminile nata da gravidanze complicate da ipertensione senza proteinuria era a 1,19 volte più alto rischio di disturbi mentali (CI: 1,01-1,41, ) e analogamente ha mostrato aumenti significativi del rischio di disturbi dell’umore e dell’ansia (CI: 1,11-1,88, ) . Al contrario, la preeclampsia era associata a un rischio inferiore di qualsiasi disturbo mentale nella prole maschile. Lo stesso gruppo aveva riferito in precedenza che le gravidanze primipare complicate da preeclampsia erano associate a più tardi sintomi depressivi nella prole, indipendentemente dal sesso dei bambini.
5.2. Altre complicazioni della preeclampsia nella prole
Ozkan e colleghi hanno riferito che l’incidenza della displasia broncopolmonare nei neonati pretermine nati da un gruppo di madri preeclamptiche era 38,5%, ed era significativamente più alto di quello in quelli nati da madri normotese, riportato al 19,5% . Ci sono anche alcune prove che suggeriscono che se la gravidanza è associata a precedente ipertensione cronica nella madre, allora una serie di ulteriori difetti strutturali alla nascita può verificarsi. Così, la preeclampsia può avere conseguenze significativamente più per i bambini nati da madri con precedenti malattie cardiovascolari.
Interessante, Wikström e colleghi hanno rivelato che c’è una ricorrenza intergenerazionale dei disturbi di disfunzione placentare, tale che le madri che erano nati piccoli per età gestazionale (SGA) ha sofferto sproporzionatamente e significativamente da preeclampsia, rottura placentare, nascita pretermine spontanea e ancora nascita. Rispetto ai genitori che non erano nati SGA, il rischio di preeclampsia era più di 3 volte maggiore se entrambi i genitori erano nati SGA, mentre se solo la madre era nata SGA il rischio corrispondente era aumentato del 50%. Il tasso di bambini piccoli per l’età gestazionale è aumentato al 50,7% nella preeclampsia contro il 5% nei controlli.
6. Sospetti meccanismi di trasmissione madre-figlio
Le principali vie attraverso le quali la preeclampsia serve a modificare il rischio vascolare sembrano essere ipossia, antiangiogenesi, disfunzione endoteliale e modifiche immunitarie. Questi percorsi individualmente, sinergicamente o cumulativamente sembrano alterare il potenziale epigenetico della prole esposta a un ambiente preeclampsia in utero che porta a fenotipo vascolare alterato dopo la nascita.
6.1. Ridotta perfusione uterina e ipossia
Una caratteristica chiave dell’ambiente preeclampsia in utero è ridotta perfusione uterina dell’unità feto-placentare che porta a ipossia e rilascio placentare di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e citochine. La progressione verso uno stato ossidativo e infiammatorio sistemico deriva dalla sovraespressione da parte della placenta di fattori antiangiogenici che inibiscono la normale angiogenesi legata alla gravidanza e contribuiscono alla disfunzione endoteliale sistemica. Così, la prole di madri preeclamptiche si sviluppa in un ambiente di insufficienza placentare e ipossia con esposizione a fattori infiammatori e antiangiogenici circolanti. Questi alterano il rischio a lungo termine per la malattia vascolare, probabilmente attivando meccanismi che diminuiscono l’attività trascrizionale nell’endotelio o alterare l’espressione genica vascolare. Così, la placentazione anormale all’inizio della gravidanza è considerata l’insulto patologico chiave che porta al successivo sviluppo della sindrome preeclampsia.
Negli studi sugli animali, la riduzione meccanica della pressione di perfusione dell’arteria uterina (RUPP) e del flusso sanguigno nei ratti tra 14 e 19 giorni di gestazione induce una preeclampsia completa come fenotipo, tra cui l’elevazione della pressione sanguigna, cambiamenti nel flusso dell’arteria renale, e disfunzione del rilassamento endotelio-dipendente. Inoltre, vi è il successivo rilascio di microparticelle endoteliali con conseguente legame dei fattori proangiogenici, fattore di crescita placentare (PIGF) e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Variazioni nei tempi di RUPP (gestazione precoce contro tardiva) hanno dimostrato che l’esposizione precoce alle anomalie di perfusione sembra critica per alterare la programmazione della pressione sanguigna nella prole. Una revisione dei vantaggi e degli svantaggi di questo modello è stato recentemente pubblicato.
L’insufficienza placentare precoce che persiste nella preeclampsia porta ad un ambiente di ipossia significativa. Lai e colleghi hanno dimostrato che i topi con placentazione normale che sono esposti a ipossia significativa, accoppiato con la carenza dell’interleuchina IL-10 dall’inizio della gravidanza, svilupperà preeclampsia come sintomi tra cui ipertensione, proteinuria, patologia renale e restrizione della crescita intrauterina. Perché la prole di queste gravidanze, complicate da preeclampsia-come i sintomi, non ha mostrato elevazioni della pressione sanguigna, si pensa che l’ipossia da solo può essere insufficiente a causare alterazioni della prole nella pressione sanguigna, ma può agire come un trigger a ciò che è ora indicato come la “cascata preeclampsia”. Disfunzione endoteliale e ridotta angiogenesi
Insieme all’insufficienza placentare precoce e all’ipossia, la disfunzione endoteliale è un significativo meccanismo fisiopatologico che porta allo sviluppo della sindrome preeclampsia. Inoltre, una volta stabilito, la funzione endoteliale rimane compromessa nelle donne con preeclampsia precedente. L’impatto della disfunzione endoteliale sistemica sullo sviluppo in utero può essere dimostrato in modelli murini geneticamente manipolati per sviluppare l’inibizione sistemica dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Quando questi topi sono allevati con maschi wild-type per produrre prole eNOS eterozigote, questa prole ha più alta BP durante l’età adulta rispetto alla prole geneticamente simile da madri wild-type e padri eNOS-knockout. Questa distinzione serve per evidenziare l’impatto della disfunzione endoteliale materna sullo sviluppo in utero di successive irregolarità della pressione sanguigna nella prole.
Direttamente correlati alla ridotta disponibilità di ossido nitrico e la sua successiva disfunzione endoteliale sono alterazioni nei fattori angiogenici. Gli aumenti dei fattori antiangiogenici circolanti sono visti come un passo fondamentale nella progressione verso la preeclampsia dall’evento iniziale dell’insufficienza placentare. La persistenza delle anomalie angiogeniche nella prole è anche pensato per portare alla disfunzione endoteliale persistente più tardi nella vita. In modelli animali Maynard e colleghi hanno sviluppato un modello di ratto Sprague-Dawley di preeclampsia basato sulla somministrazione di vettore adenovirus di sFlt-1, un legante competitivo del fattore di crescita placentare, ai giorni 8-9 della gravidanza . Questi ratti trasfettati hanno sviluppato ipertensione, proteinuria pesante e endoteliosi glomerulare. Lu e colleghi hanno anche dimostrato che la prole maschile di topi trasfettati con sFlt-1 ha mostrato un aumento sostenuto della pressione sanguigna dal giorno 1 della vita. Petrozella e colleghi implicano sFlt-1 così come le proteine endoglin solubili (sEng) nella preeclampsia umana. Rilasciato dalla placenta in risposta al danno endoteliale diffuso, questi fattori hanno effetti significativi sulla vascolarizzazione materna. Anche se la placenta produce normalmente sFlt-1 e sEng, questi fattori sono prodotti in quantità più elevate dalle placente ipossiche nelle gravidanze affette da preeclampsia e interagiscono con PIGF e VEGF nelle donne destinate a sviluppare la preeclampsia. Gli autori suggeriscono che l’ambiente antiangiogenico si riflette meglio dal rapporto sFlt1 : PIGF che a loro avviso fornisce un’istantanea dello squilibrio antiangiogenico. LaMarca e colleghi hanno recentemente riportato che RUPP è uno stimolo per il recettore dell’angiotensina II di tipo I durante la gravidanza e hanno sottolineato il ruolo importante che la stimolazione di questo recettore gioca nella preeclampsia .
6.3. Il ruolo delle microparticelle
Per valutare direttamente il livello di danno endoteliale, può essere necessaria la quantificazione delle microparticelle endoteliali (EMP). Queste sono particelle membranose submicroscopiche rilasciate dalla parete delle cellule endoteliali al momento del disturbo, che possono essere identificate nel plasma mediante etichettatura con anticorpi fluorescenti e quantificate con la citometria a flusso. Un numero totale più elevato di microparticelle è stato osservato nelle donne con grave preeclampsia rispetto alle donne incinte normotese e alle donne non incinte. Le microparticelle endoteliali CD31+/42, CD105, e CD62E+ sono tutte elevate nelle donne con preeclampsia, e le prime due sono associate all’apoptosi cellulare. Hanno anche dimostrato di avere una correlazione positiva con il rapporto sFlt1 : PIGF, suggerendo che l’antiangiogenesi è legata all’apoptosi delle cellule endoteliali. Funzionalmente, González-Quintero e colleghi hanno dimostrato in donne con preeclampsia che i livelli di CD31+/42 e CD62E+ EMP erano significativamente correlati alla pressione arteriosa media e al peggioramento dei livelli di proteinuria. Altri hanno riportato una clearance ritardata di questi EMP fino a 1 settimana dopo il parto, sostenendo la teoria che il danno endoteliale persiste nelle donne con preeclampsia e può essere collegato alle sue sequele a lungo termine.
6.4. Il ruolo dell’infiammazione
Anche se i componenti esatti che provocano il rilascio di microparticelle in risposta al danno endoteliale in una donna preeclampica sono sconosciuti, alcuni hanno coinvolto le citochine proinfiammatorie, poiché queste sono note per essere attivatori endoteliali. Citochine, come il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e IL-1, hanno dimostrato di essere elevati in preeclampsia. Il ruolo del TNF-α nel mediare l’aumento di SFlt-1 in risposta all’ischemia placentare è stato recentemente discusso. Freeman e colleghi hanno recentemente confermato queste osservazioni e hanno inoltre riportato l’aumento significativo del rapporto IL-6/IL-10 in donne che avevano avuto la preeclampsia venti anni prima, mostrando la persistenza dei cambiamenti dell’infiammazione. Nel confrontare l’espressione genica nel tessuto placentare da donne preeclamptiche con il tessuto da quelli con una forte storia familiare di malattie cardiache, i geni relativi alla funzione immunitaria e risposte infiammatorie hanno dimostrato di essere espressi in modo simile in queste 2 condizioni. A causa di questi risultati, la preeclampsia è stata caratterizzata come un intenso ambiente infiammatorio sistemico. Dal momento che le donne che soffrono di condizioni autoimmuni sono noti per avere un aumentato rischio di sviluppare la sindrome, uno dei trigger per la disfunzione endoteliale diffusa può effettivamente essere le modulazioni immunitarie e infiammatorie che si verificano in preeclampsia. È interessante notare che i neonati nati in seguito a gravidanze preeclamptiche mostrano anche livelli elevati di IL-8 e cellule natural killer (NK) con ridotta funzione delle cellule T.
6.5. Modulazione epigenetica
La nostra comprensione di come la ridotta perfusione uterina e l’ipossia promuovono il rilascio di citochine infiammatorie e alterano i fattori antiangiogenici portando alla disfunzione endoteliale e vascolare sistemica è ancora limitata. Un’ipotesi proposta a sostegno dell’ereditabilità di questi cambiamenti vascolari coinvolge la programmazione epigenetica, per cui i polimorfismi per alcuni geni, come quelli che codificano eNOS o modulatori infiammatori, sono attivati da esposizioni avverse tra cui insufficienza placentare precoce o ipossia. Questa attivazione può quindi portare a cambiamenti nella funzione trascrizionale di citochine a valle o proteine antiangiogeniche. Il livello di danno endoteliale può ora essere quantificato attraverso EMPs che può servire come un biomarcatore per entrambi i rischi cardiovascolari presenti e futuri.
7. Mitigare il punto cieco nel sistema sanitario
Le conseguenze per la salute della preeclampsia per la madre sono così chiare che una recente revisione ha suggerito che questa condizione può essere un miglior predittore di futuro rischio vascolare nella madre di gravidanza-associata ipertensione o diabete. Questa revisione sottolinea inoltre che conseguenze significative per la salute si verificano in quelli nati da madri preeclamptiche. Fortunatamente, ci sono ora misure significative che possono essere prese per ridurre il rischio di eventi vascolari se un individuo di qualsiasi età è noto per essere ad aumentato rischio di malattia vascolare in organi come il cervello e il cuore. Queste misure possono includere l’osservazione proattiva della pressione sanguigna, e se necessario il trattamento dell’ipertensione, e i cambiamenti dello stile di vita che possono mitigare questa e altre complicazioni. Per esempio, la letteratura recente mostra che un livello più alto di attività fisica giornaliera totale protegge dal declino cognitivo e dall’atrofia cerebrale. Non siamo a conoscenza, tuttavia, di alcuno sforzo sistematico volto a informare la progenie di madri preeclamptiche che hanno aumentato il rischio di complicazioni vascolari e proattivamente offrendo loro stretto follow-up. La nostra osservazione è che i pazienti con malattia vascolare di solito non sono consapevoli dello stato di salute delle loro madri durante la gravidanza e al momento del parto. Queste informazioni dovrebbero essere messe a loro disposizione, ma questo deve essere fatto entro i limiti etici accettati, compreso il consenso preventivo della madre a rendere disponibili queste informazioni. Questo presuppone anche che la persona la cui madre era preeclampica desideri conoscere queste informazioni. Una volta che questi confini sono rispettati e verificati, l’avvento delle cartelle cliniche elettroniche può facilitare questo compito, anche se questo non è universalmente disponibile. Nel frattempo, la nostra raccomandazione è che i pediatri, i medici di famiglia e gli altri operatori sanitari suggeriscano a coloro che si occupano di loro di cercare queste informazioni e renderle parte della loro cartella clinica permanente. Una volta noto come prodotto di una gravidanza preeclampica, l’individuo dovrebbe essere consigliato di monitorare i fattori di rischio vascolari e di rimanere in contatto con i fornitori di assistenza sanitaria per beneficiare di misure preventive. Come illustra questa revisione, le conseguenze di non farlo possono essere significative.
Conflitto di interessi
Nessuno degli autori ha alcun conflitto di interessi da dichiarare.