La maggior parte degli attuali trattamenti per la depressione prendono di mira il sistema della serotonina, un messaggero chimico che gioca un ruolo nell’umore (sebbene giochi anche un ruolo in molte, molte altre cose). La maggior parte dei farmaci antidepressivi sul mercato (come Prozac, Celexa e Zoloft) che mirano alla serotonina lo fanno bloccando il riciclaggio della serotonina, mantenendola negli spazi tra i neuroni e permettendole di essere attiva molto più a lungo di quanto potrebbe altrimenti.
Il problema è che questi farmaci richiedono molto tempo per funzionare. Spesso molte settimane. In questo tempo, i pazienti possono diventare frustrati perché gli effetti collaterali si verificano e gli effetti necessari no. I pazienti possono essere in condizioni molto disperate quando iniziano a prendere i farmaci, e ogni tempo extra prima che i farmaci funzionino diventa molto più pericoloso. I farmaci potrebbero non funzionare affatto, costringendo medici e pazienti a dover ripetere l’intero processo, lungo settimane, più e più volte.
Gli scienziati sono alla ricerca di nuovi meccanismi antidepressivi e cercano di creare farmaci più efficaci. Ma ci sono vari modi di procedere. Si può andare alla ricerca di un modo completamente nuovo di lavorare, ma si può anche cercare il modo di far funzionare più velocemente i farmaci attuali.
Un obiettivo che potrebbe aiutare i farmaci antidepressivi a lavorare più velocemente è uno dei tanti recettori per la serotonina, il recettore 5-HT1A. I recettori sono proteine che si trovano sulla superficie delle cellule e legano le sostanze chimiche. Quando legano una sostanza chimica, causano un cambiamento, forse aprendo un canale, o avviando un segnale per far sparare di più o di meno un neurone. Ciò che fa un recettore dipende dal suo tipo, ma anche da dove si trova nel cervello e da quale tipo di cellula.
Il recettore 5-HT1A è un caso esemplare. Si trova in tutto il cervello, a volte come autorecettore su un neurone della serotonina (come nella regione del rafe dorsale del cervello) per fornire un feedback alla cellula. A volte è su altri neuroni nella corteccia, dove ha effetti diversi. Ma il suo ruolo di autorecettore potrebbe essere importante per gli antidepressivi.
La maggior parte degli antidepressivi aumenta i livelli di serotonina disponibili nel cervello. Questo significa che colpisce i recettori più spesso. Nel rafe dorsale, che produce molta serotonina nel cervello, i recettori 5-HT1A sono lì per fornire un feedback. Quando la serotonina li colpisce, segnalano che c’è abbastanza serotonina e il rafe si alleggerisce un po’ sul rilascio. Questo è fantastico in uno stato normale, ma in un cervello depresso in trattamento con antidepressivi, combatte contro gli antidepressivi. Più serotonina rimane in giro, sì, ma viene rilasciata anche meno, poiché i recettori 5-HT1A forniscono un feedback. Questo rende l’antidepressivo meno efficace di quanto potrebbe essere. A lungo termine, i recettori 5-HT1A, colpiti troppo duramente da tutta la serotonina extra in giro a causa degli antidepressivi, si desensibilizzeranno, e le cellule di serotonina del rafe spareranno a tassi più normali. Questo aumenta ulteriormente i livelli di serotonina, una volta che i recettori 5-HT1A non stanno più “lavorando contro” l’antidepressivo. Quindi, se si potesse desensibilizzare artificialmente i recettori 5-HT1A immediatamente, in teoria potrebbe aiutare gli antidepressivi a lavorare più velocemente, aumentando i livelli di serotonina ancora di più fermando il solito feedback che ha luogo.
Ci sono un paio di farmaci sul mercato che colpiscono i recettori 5-HT1A (come buspirone e vilazodone). Ma questi non sono farmaci 5-HT1A da soli, hanno molti altri effetti. Colpire la 5-HT1A da sola, e solo nel rafe, potrebbe essere sufficiente a creare effetti simili a quelli antidepressivi? È difficile da dire. In un topo knockout tradizionale, bisogna eliminare il recettore in tutto il cervello. Non si può restringere il campo ad una regione del cervello.
Ma c’è più di un modo per fare le cose. E se si usa un piccolo RNA interferente, si può limitare la regione del cervello, e scoprire cosa farà il 5-HT1A nel raphe.
Ferres-Coy et al. “Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
Gli autori di questo studio hanno voluto guardare specificamente il ruolo del recettore 5-HT1A nel rafe, per vedere se abbattere solo i recettori 5-HT1A del rafe potrebbe produrre effetti antidepressivi. Per fare questo, hanno usato qualcosa chiamato un piccolo RNA interferente. Queste brevi sequenze di RNA possono fermare l’espressione dei geni, compresi i geni per cose come le proteine dei recettori. Se si dà loro localmente a un topo, ad esempio, in un vettore virale mirato a una specifica regione del cervello, si potrebbe limitare gli effetti dell’interferenza a una piccola area, permettendo solo i recettori in quella zona per essere abbattuto.
Puoi vedere gli effetti nella foto sopra. Nelle due righe in alto ci sono l’iniezione del veicolo e l’iniezione con RNA casuale. L’espressione del recettore 5-HT1A (mostrato nel grafico a colori), sembrava la stessa per entrambi. Ma per la riga inferiore, si può vedere un punto vuoto (con la freccia che punta ad esso). Questo è il gruppo che ha ricevuto il piccolo RNA interferente. Si può vedere che nella piccola area dove il virus è stato diffuso, il rafe dorsale, c’è una grande diminuzione del “bagliore”, che indica una diminuzione dei recettori 5-HT1A. E si verifica rapidamente, circa un giorno dopo l’iniezione.
Ma quali effetti ha? In teoria, se i recettori 5-HT1A in quest’area controllano il rilascio di serotonina, i topi non dovrebbero rispondere ai farmaci 5-HT1A. Non ci saranno recettori da colpire. Nessun feedback da dare.
Sembra che funzioni così. Sopra (Figura 4 A dalla carta), si possono vedere i livelli di serotonina nei topi normali (cerchi bianchi), i topi che hanno ottenuto RNA senza senso (quadrati bianchi), i topi che hanno ottenuto piccolo RNA interferente (quadrati neri), e topi che hanno 5-HT1A recettori knock out tutto (cerchi neri). Si può vedere che quando i topi di controllo ottengono un agonista 5-HT1A, i loro livelli di serotonina diminuiscono, l’agonista 5-HT1A sta promuovendo il feedback e il rafe sta cessando la produzione di serotonina. Ma nel knockout 5-HT1A e in quelli che ricevono il piccolo RNA interferente, i livelli di serotonina sono rimasti normali. Non c’è feedback da dare, non ci sono recettori 5-HT1A per darlo.
Ma questo ha un impatto sul comportamento? Per scoprirlo, gli autori hanno esaminato i test d’ansia e i test antidepressivi. Mentre il piccolo RNA interferente non ha avuto alcun effetto sui test d’ansia, nei test antidepressivi (tra cui il nuoto forzato e la sospensione della coda), il piccolo RNA interferente ha fatto una grande differenza.
Sopra potete vedere il test di sospensione della coda per l’efficacia antidepressiva. Si può vedere che sia il knockout 5-HT1A in tutto e quello specifico per il rafe (con il piccolo RNA interferente) ha trascorso meno tempo immobile rispetto al controllo, il che indica che la diminuzione dell’espressione 5-HT1A nel rafe produce effetti antidepressivi nei topi. Avevano anche una risposta più forte della serotonina agli antidepressivi. Senza feedback, gli antidepressivi lasciano regnare la serotonina.
E questo è successo VELOCEMENTE. L’espressione del recettore 5-HT1A era giù in 1 giorno! Se possiamo ottenere i meccanismi di piccoli RNA interferenti pronti per essere utilizzati negli esseri umani, potrebbero essere un modo per aiutare a rendere gli antidepressivi lavorare più velocemente e meglio di quanto fanno attualmente. Sarebbe usare un RNA, abbattendo un recettore, per far salire l’umore.
Ovviamente questo è molto lontano dalla clinica, ma è un angolo interessante, un attacco diretto al recettore 5-HT1A per far funzionare gli attuali antidepressivi. E quando si cerca un buon antidepressivo, prendiamo tutto quello che possiamo ottenere.