Irisin ERKs the Fat

Aumentare il dispendio energetico è un approccio interessante per combattere l’epidemia mondiale di obesità e diabete di tipo 2. L’esercizio fisico è una componente importante della buona salute e rappresenta la prima linea di terapia per gli esseri umani con una varietà di disturbi metabolici: obesità, diabete e steatosi epatica non alcolica. Dati recenti hanno dimostrato che l’esercizio fisico, oltre a utilizzare le calorie per svolgere il lavoro fisico, provoca anche un aumento del dispendio energetico attraverso l’aumento del grasso bruno e l’imbrunimento del grasso bianco (Fig. 1) (1,2). In effetti, questi effetti sul grasso bruno potrebbero rappresentare parte dei benefici più duraturi dell’esercizio.

Che il grasso bruno, in tutte le sue dimensioni, possa migliorare il diabete di tipo 2 e la salute metabolica sembra essere scienza consolidata, almeno negli animali da esperimento (3). Queste cellule esprimono UCP1 e hanno un alto contenuto mitocondriale, dissipando così l’energia chimica sotto forma di calore. Infatti, i miglioramenti osservati nella tolleranza al glucosio con l'”imbrunimento” del grasso bianco e la formazione di cellule “beige” o “brite” potrebbero essere maggiori di quelli attesi solo dai loro effetti sul peso corporeo e sull’adiposità (4). La presenza confermata di grasso bruno UCP1+ nell’uomo ha aumentato l’interesse a trovare metodi e molecole che possano aumentare il dispendio energetico attraverso l’imbrunimento delle cellule di grasso beige (5-7). Diversi polipeptidi, tra cui FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP e orexin, hanno tutti interessanti effetti di rosolatura (8-12). L’irisina era interessante perché è indotta durante l’esercizio nei roditori ed è almeno parzialmente responsabile della risposta all’imbrunimento osservata nel grasso bianco durante l’esercizio cronico (2). Il polipeptide genitore, FNDC5, è sintetizzato come una proteina di membrana di tipo 1 e viene poi scisso e rilasciato nella circolazione come un polipeptide altamente glicosilato di circa 12kDa. L’irisina sembra agire preferenzialmente sull’imbrunimento dei depositi di grasso bianco quando viene elevata nel sangue di topi obesi tramite vettori virali. Questo è correlato a miglioramenti nella tolleranza al glucosio nei topi obesi. Per quanto riguarda l’irisina umana, è chiaro che FNDC5 mRNA è aumentato nel muscolo scheletrico in alcuni paradigmi di esercizio, ma non altri (2,13,14). È interessante notare che due articoli riportano che i pazienti umani con diabete sono carenti di irisina rispetto alle controparti normali (15,16). Poiché l’mRNA umano dell’irisina ha un codone di inizio AUA nella precisa posizione in cui altre specie hanno un classico codone di inizio ATG, è stata sollevata la possibilità che il gene umano non codifichi una proteina (17), anche se il gran numero di studi che misurano l’irisina umana nel sangue con diversi anticorpi e metodi sembrerebbe chiudere questo problema (15,16,18-22).

In questo numero, Zhang et al. (23) hanno affrontato le vie di trasduzione del segnale con cui l’irisina guida l’imbrunimento delle cellule adipose bianche. Questo articolo ha usato l’irisina dei mammiferi prodotta in cellule di lievito e ha scoperto che è sia pesantemente glicosilata che biologicamente attiva quando viene messa su cellule 3T3-L1 o su colture primarie del deposito inguinale di ratto. Gli effetti sulle culture 3T3-L1 sono particolarmente impressionanti perché queste cellule sono generalmente viste come molto “bianche”, o non inclini all’induzione di mRNA che codifica UCP1 e altri geni termogenici. L’articolo mostra in modo piuttosto convincente che questi effetti di imbrunimento dipendono dall’attivazione delle cascate di segnalazione delle chinasi legate al segnale extracellulare (ERK) e della proteina chinasi p38. Mentre entrambe queste chinasi sono state implicate in precedenza nelle azioni termogeniche di altri agenti sul grasso bruno, compresi gli agonisti β-adrenergici e FGF21, il ruolo nell’azione dell’irisina non era noto (11,24,25). La trasduzione del segnale attraverso ERK e p38 avviene entro 20 minuti dall’aggiunta dell’irisina alla coltura cellulare. La risposta rapida e la prova che l’irisina si lega direttamente alla membrana cellulare allude a un recettore dell’irisina ancora da identificare presente sia nelle cellule inguinali primarie che nelle cellule 3T3-L1. Ulteriori studi illustreranno come l’espressione e l’attivazione di questo recettore è regolata in condizioni fisiologiche (esercizio) e/o patologiche (malattie metaboliche). Di importanza, Zhang et al. dimostrano ulteriormente che la mutazione di uno dei siti di glicosilazione dell’irisina ha compromesso la sua attività; se questo è dovuto a un requisito stretto di queste modifiche per il legame (putativo) del recettore o se influenzano il ripiegamento/solubilità della proteina non è stato affrontato.

Infine e di importanza, Zhang et al. (23) hanno dato irisina per iniezione quotidiana per 2 settimane e hanno visto forti cambiamenti nel peso corporeo, imbrunimento dei tessuti adiposi, e miglioramenti nella tolleranza al glucosio. Mentre questi dati sono coerenti con i nostri studi precedenti utilizzando vettori virali, mostrando questi effetti con una versione stabile della proteina è un passo molto sostanziale nella direzione della terapeutica umana.

L’aumento di scala e la produzione di proteine ricombinanti nel lievito è ben stabilito, quindi questo nuovo reagente irisina sarà di grande interesse per i campi del diabete, metabolismo e scienza dell’esercizio. L’esercizio fisico, naturalmente, beneficia di altri disturbi del fegato, del cuore, del muscolo e del cervello. Sarà di grande interesse applicare questi e altri preparati di irisina a modelli di altri stati patologici. L’identificazione del recettore dell’irisina aprirà anche nuove possibilità per l’attivazione di queste aree.

• © 2014 dell’American Diabetes Association.