Iniezione endovenosa di valproato sodico per l’emicrania prolungata

Abstract
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità dell’iniezione endovenosa di valproato sodico (VPA) per il trattamento acuto dell’emicrania. Il divalproex sodio orale è ampiamente utilizzato come prevenzione dell’emicrania. La forma IV (Depacon) ha appeal come abortivo a causa della sua mancanza di sedazione, effetto cardiovascolare e potenziale di dipendenza.
32 pazienti di sesso femminile con mal di testa da moderato a grave di almeno 48 ore sono stati trattati presso la Robbins Headache Clinic. Questi pazienti avevano una lunga storia di emicrania refrattaria. La durata del mal di testa variava da 48 a 105 ore. I pazienti hanno ricevuto 500mg di VPA per via endovenosa, diluito in 5ml di soluzione fisiologica normale, per 5 minuti. Solo 4 pazienti erano naive al valproato. Tutti i trattamenti erano ambulatoriali. Il sollievo è stato valutato a 1, 3 e 24 ore dopo l’iniezione. Un miglioramento da zero al 25% è stato classificato come nessun sollievo, dal 25% all’80% un sollievo lieve o moderato, e un sollievo completo era un miglioramento dall’80% al 100%.
A un’ora, 8 (25%) non avevano alcun sollievo, 16 (50%) sollievo lieve o moderato, e 8 (25%) sollievo completo. Dopo 3 ore, 7 (22%) non avevano alcun sollievo, 16 (50%) sollievo lieve o moderato, e 9 (28%) sollievo completo. Dopo 24 ore, 13 (40%) non avevano alcun sollievo, 7 (22%) sollievo lieve o moderato, e 12 (37%) sollievo completo.
L’iniezione di valproato sodico è stata generalmente ben tollerata. Sono stati descritti i seguenti effetti collaterali: Sensazione di gusto insolito (4 pazienti), sonnolenza (2), bruciore al sito di iniezione (2), nausea (1), aumento del mal di testa (1), vertigini (1). Gli effetti collaterali sono stati fugaci, ad eccezione di un paziente con sonnolenza per 8 ore.
Per il trattamento della cefalea moderata o grave prolungata, VPA IV è un’opzione utile. Questo gruppo di pazienti è spesso refrattario a più farmaci. Il valproato non crea dipendenza ed è privo di effetti cardiovascolari o respiratori significativi. Questa terapia può anche essere utilizzata in combinazione con altri abortivi dell’emicrania come i triptani, la diidroergotamina, gli analgesici o il cortisone.
Descrittori: Valproato, emicrania, Depacon, Divalproex
Introduzione
Il divalproex sodio orale (VPA) è ampiamente utilizzato come preventivo per l’emicrania e per la cefalea cronica quotidiana1,2. Il divalproex sodio ha dimostrato di essere un farmaco sicuro ed efficace. La forma endovenosa (IV) di VPA ha appello come un farmaco abortivo a causa della sua relativa mancanza di effetti sedativi e cardiorespiratori. Il VPA non produce euforia e non crea dipendenza.
Molti pazienti soffrono di emicranie prolungate, moderate o gravi. Questi lunghi mal di testa, che a volte sono legati al ciclo mestruale, spesso si rivelano difficili da trattare. Gli approcci farmacologici includono triptani, diidroergotamina (DHE), corticosteroidi e analgesici3. VPA per via endovenosa offre un’altra arma contro queste emicranie prolungate.
Metodologia
Trentadue pazienti di sesso femminile, età 24-58, con emicrania moderata o grave di almeno 48 ore di durata, sono stati trattati come pazienti ambulatoriali presso la Clinica Robbins Mal di testa. Questi pazienti avevano una lunga storia di emicrania prolungata e refrattaria. In passato, i loro mal di testa era durato giorni a settimane. La durata dei mal di testa trattati in questo studio variava da 48 a 105 ore prima del trattamento IV VPA.
Ogni paziente ha ricevuto 500 mg di VPA per via endovenosa, diluito in 5 ml di soluzione fisiologica normale, iniettato lentamente per un periodo di cinque minuti. Solo quattro pazienti erano naïve al valproato.
Il sollievo è stato valutato a una, tre e ventiquattro ore dopo l’iniezione. Le valutazioni post-trattamento sono state effettuate tramite intervista telefonica. Il sollievo è stato classificato secondo la seguente scala: 0-25% = nessun sollievo, 25-80% = sollievo lieve/moderato, e 80-100% = sollievo completo.

Risultati

Discussione
Prolunga, grave mal di testa si rivela spesso difficile da trattare. Nello studio attuale, IV VPA ha prodotto un sollievo completo nel 25% dei pazienti dopo un’ora, 28% a tre ore, e 37% dei pazienti ha avuto un sollievo completo dopo ventiquattro ore. Molti pazienti con emicrania prolungata migliorerà per un certo numero di ore con qualsiasi terapia particolare, e poi ricadere. In questo studio, IV VPA sembra avere un effetto duraturo per almeno ventiquattro ore in alcuni pazienti.
Una minoranza di pazienti con emicrania soffre cronicamente di mal di testa grave, prolungato, refrattario. Il dolore può durare da giorni a settimane, e spesso è associato al ciclo mestruale. I triptani (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) spesso aiutano, ma il mal di testa può ripetersi. I corticosteroidi possono fermare il mal di testa, ma è necessario limitare la dose a causa degli effetti collaterali. Il DHE3,4,5 ripetitivo per via endovenosa aiuta un certo numero di pazienti, così come il ketorolac intramuscolare (IM). Alcuni analgesici producono sedazione, e alcuni sono potenzialmente assuefacenti. Il VPA per via endovenosa è ben tollerato e può essere usato da solo o come aggiunta ad altri approcci farmacologici. Poiché il VPA non influenza la funzione cardiorespiratoria, è compatibile con i triptani e il DHE. La relativa mancanza di sedazione permette a molti pazienti di ricevere VPA e funzionare efficacemente per il resto della giornata.
Il divalproex sodio orale è un farmaco preventivo ampiamente utilizzato ed efficace per l’emicrania6. Tuttavia, come un abortivo di emicrania, la forma orale è stato utilizzato con successo molto limitato. Il VPA IV raggiunge livelli ematici efficaci più rapidamente rispetto alla forma orale7. Diversi studi precedenti hanno indicato che IV VPA può essere utile per il trattamento acuto di emicrania. In uno studio su ventiquattro pazienti, diciotto dei quali erano naïve al valproato, sono stati somministrati 300 mg di valproato sodico per via endovenosa in 100 ml di soluzione fisiologica normale8. Un significativo sollievo dal mal di testa si è verificato nell’88% di questi pazienti. L’inizio del sollievo dal dolore si è verificato in meno di dieci minuti in coloro che hanno risposto. Dieci dei ventiquattro pazienti hanno riportato un sollievo completo entro dieci o venti minuti. Gli autori affermano che l’infusione rapida di VPA IV ha dato risultati migliori.
Un secondo studio con venti pazienti è stato realizzato somministrando 500 mg di VPA per via endovenosa per quindici o trenta minuti, oppure DHE IM, con metoclopramide9. Nel gruppo IV VPA, il sollievo dal mal di testa dopo un’ora era del 60%, contro il 40% nel gruppo DHE più metoclopramide. Dopo quattro ore, IV VPA ha prodotto sollievo dalla cefalea nel 70% dei pazienti contro il 60% nel gruppo DHE.
Il valproato sodico per via endovenosa dovrebbe produrre una Cmax e una Cmin comparabili rispetto alla formulazione orale. Il Tmax del VPA IV si verifica alla fine dell’infusione, rispetto a circa quattro ore dopo la somministrazione orale. La forma orale e quella endovenosa sono approssimativamente bioequivalenti7. Il fegato metabolizza il valproato, e il monitoraggio del livello del farmaco e dei test di funzionalità epatica è fatto sulla terapia orale di mantenimento del valproato. È anche prudente monitorare le piastrine. Tuttavia, con la somministrazione di una singola dose IV, questo non dovrebbe essere necessario. Il valproato generalmente non deve essere somministrato in nessuna forma a pazienti con funzione epatica compromessa. Il valproato non deve essere somministrato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere sottoposte a screening per la gravidanza prima dell’uso del farmaco e messe in guardia sul potenziale teratogeno del farmaco se la gravidanza dovesse verificarsi durante la terapia di mantenimento.
Il valproato sodico per via endovenosa è stato ben tollerato nello studio attuale. Studi precedenti, n=463, hanno registrato le seguenti reazioni avverse più comuni: vertigini (5,2%), mal di testa (4,3%), reazioni al sito di iniezione (2,4%), dolore al sito di iniezione (2,6%), perversione del gusto (1,9%) e sonnolenza (1,7%) 7. Il valproato sodico per via endovenosa può essere efficace per alcuni pazienti nel trattamento acuto dell’emicrania grave e prolungata. Studi in doppio cieco, con controlli, sono necessari per valutare questa terapia più pienamente.
Questo studio è stato sostenuto da una sovvenzione di Abbott Laboratories.
Riconoscimenti: L’autore desidera ringraziare Charles Ludmer, MD, e Halleh Akbarnia, MD, per il loro aiuto editoriale.

1. Ghose K. Efficacia e sicurezza della terapia a lungo termine con valproato di sodio nella profilassi dell’emicrania. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex sodio nella cefalea: Revisione della letteratura e linee guida cliniche. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: seconda edizione 2000.
4. Raskin NH. Diidroergotamina endovena ripetitiva come terapia per l’emicrania intrattabile. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Outpatient diidroergotamina endovenosa ripetitiva. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. terapia profilattica valproato di sodio in pazienti con emicrania farmaco-resistente. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Sodio valproato per via endovenosa (DepaconTM) interrompe rapidamente l’emicrania: un rapporto preliminare. Mal di testa. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Valproato endovena per il trattamento acuto di emicrania . Headache. 1999:353.