CONCLUSIONI
Il presente studio non ha trovato una differenza statisticamente significativa nel rischio di mortalità complessiva tra le varie opzioni di trattamento, suggerendo che la mortalità complessiva non è sostanzialmente influenzata dalla scelta della sulfonilurea. Tuttavia, nella sottoanalisi dei pazienti con CAD documentata, è stata osservata una tendenza verso un aumento del rischio di mortalità generale con la gliburide rispetto alla glimepiride (hazard ratio 1,36), e sorprendentemente una tendenza verso un aumento del rischio di mortalità con la sulfonilurea SUR1-specifica glipizide rispetto alla glimepiride (1.39 ), sono stati osservati, suggerendo che la glimepiride può essere la sulfonilurea preferita in quelli con CAD sottostante.
Anche se lo studio non ha trovato alcuna differenza evidente nel rischio di mortalità tra i pazienti trattati con sulfoniluree specifiche, è ancora possibile che alcune differenze nella mortalità possano realmente esistere. C’erano significativamente meno pazienti nella sottoanalisi CAD, e i risultati hanno mostrato una forte tendenza verso un rischio ridotto con la glimepiride. È del tutto possibile che una dimensione del campione più grande avrebbe rilevato una differenza significativa. Tuttavia, non sarebbe appropriato eseguire un calcolo di potenza post hoc poiché i valori P non significativi tenderanno ad essere associati ad una bassa potenza anche se la dimensione del campione era adeguata (15). Una differenza clinicamente significativa nella mortalità sembrerebbe improbabile nell’analisi principale di tutti i pazienti, data la grande dimensione del campione. Le stime puntuali (hazard ratio) erano tutte molto vicine a 1.
La multicollinearità sostanziale in un modello di regressione può causare conclusioni errate sull’associazione tra le singole variabili (ad esempio, il tipo di sulfonilurea) e l’esito di interesse. Abbiamo calcolato i fattori di inflazione della varianza per i confronti tra le sulfoniluree. I fattori di inflazione della varianza variavano da 1,93 a 1,95 nell’intera coorte e da 2,35 a 2,40 nel sottogruppo di pazienti con CAD documentata, il che, secondo Snee (16), suggerisce che è improbabile che sia presente una sostanziale multicollinearità.
C’è una discrepanza nella letteratura per quanto riguarda il rischio di mortalità (generale o cardiovascolare) con specifiche sulfoniluree. Un recente rapporto non ha trovato differenze sostanziali (statisticamente significative) nella mortalità a 30 giorni o a 1 anno negli utenti di varie sulfoniluree dopo un infarto miocardico (anche se l’uso della monoterapia con gliclazide ha mostrato una tendenza verso una mortalità più bassa), suggerendo che la mortalità non è sostanzialmente influenzata dalla scelta della sulfonilurea (17). Tuttavia, Khalangot et al. (18) hanno trovato che la mortalità totale era più bassa per la gliclazide e la glimepiride rispetto al trattamento con glibenclamide (gliburide) (0,33 , P < 0,001, e 0,605 , P < 0,01, rispettivamente) così come una ridotta mortalità cardiovascolare con gliclazide rispetto a glibenclamide (gliburide) (0,29 , P < 0,001). Le stime puntuali (hazard ratio) differiscono notevolmente tra le analisi condotte da Horsdal et al. (17) e noi stessi se confrontate con l’analisi di Khalangot et al. (18), probabilmente perché Khalangot et al. hanno aggiustato per poche variabili, molte delle quali possono aver causato confusione.
Ci sono una varietà di meccanismi proposti per un aumentato rischio di mortalità con specifiche sulfoniluree. Nonostante i diversi effetti delle singole sulfoniluree sui recettori SUR e sul precondizionamento ischemico miocardico, ci sono anche diversi effetti sul rischio di ipoglicemia, indipendenti dalle loro caratteristiche di legame SUR, che possono influenzare la mortalità (13). Tra le sulfoniluree studiate nella nostra analisi, la gliburide è l’agente più comunemente associato all’ipoglicemia documentata (19). È stato dimostrato che la gliburide continua a stimolare la secrezione di insulina in caso di ipoglicemia profonda in misura maggiore rispetto alla glimepiride (20), in parte perché la gliburide si accumula nella β-cellula (21), a differenza di altre sulfoniluree, prolungando la secrezione di insulina. Pertanto, l’ipoglicemia potrebbe giocare un ruolo dominante nell’aumento del rischio di mortalità (più della diversa selettività e degli effetti sui recettori SUR e del precondizionamento ischemico, rispettivamente), che è stato precedentemente segnalato con le sulfoniluree, in particolare rispetto alla metformina (14,22⇓-24). A parte l’aumento del rischio di ipoglicemia documentato con la gliburide (e le differenze in altre proprietà farmacologiche inerenti alle singole sulfoniluree: La specificità SUR e gli effetti sul miocardio ischemico), glipizide, glimepiride e gliburide hanno generalmente profili di effetti collaterali molto simili.
Lo studio attuale ha dei limiti inerenti alla maggior parte degli studi retrospettivi. L’analisi si è basata sull’esposizione a un farmaco basato sulla prescrizione iniziale inserita nell’EHR; tuttavia, non vi è alcuna documentazione della conformità al farmaco prescritto. Il farmaco prescritto al basale ha definito a quale gruppo di farmaci apparteneva il paziente; tuttavia, i tempi di esposizione ai farmaci dopo il basale sono sconosciuti. Le attuali procedure di pratica clinica suggeriscono che è più probabile che vengano aggiunti ulteriori agenti a un farmaco di base piuttosto che passare da una classe di farmaci a un’altra o da una sulfonilurea a un’altra. Circa il 70% della coorte è rimasto su un singolo farmaco (farmaco di base) per tutto il tempo nella coorte.
I gruppi di farmaci nel nostro studio non erano equilibrati rispetto alle variabili di base e ai fattori di rischio; tuttavia, l’analisi multivariabile ha aggiustato per le differenze nelle variabili di base e nei fattori di rischio che avevano più rilevanza rispetto al rischio di mortalità. Anche se alcune covariate possono essere cambiate nel tempo, non prevediamo che questi cambiamenti favoriscano una sulfonilurea specifica rispetto ad un’altra (oltre alle caratteristiche intrinseche dei singoli agenti). Tuttavia, non abbiamo potuto aggiustare per le differenze nelle variabili o caratteristiche non misurate.
La monoterapia con sulfonilurea non è stata randomizzata nello studio attuale, quindi possono essere presenti bias di selezione. È possibile che una sulfonilurea sia stata scelta rispetto ad un’altra a causa del costo (la Food and Drug Administration non ha approvato le formulazioni generiche di glimepiride fino al novembre 2005), dell’età del paziente, della ridotta velocità di filtrazione glomerulare, del rischio di ipoglicemia o dei diversi effetti percepiti sul precondizionamento ischemico miocardico. Tuttavia, anche se l’età e l’insufficienza renale sono associate a un aumento del rischio di morte, l’analisi multivariabile ha aggiustato per le differenze nell’età e nella funzione renale di base, quindi questo non dovrebbe spiegare i risultati. Per tenere conto del fatto che la glimepiride generica non era disponibile per tutta la durata del nostro studio, abbiamo aggiustato per lo stato socioeconomico includendo il reddito familiare mediano stimato dai dati del codice postale dal censimento del 2000 nell’analisi multivariabile.
I punti di forza dello studio includono una grande coorte di pazienti seguita fino a 8 anni e l’effetto del mondo reale dei farmaci in una popolazione di pazienti diversi. Inoltre, abbiamo aggiustato per molte variabili di base (accuratamente catturate dall’EHR) che hanno effetti sostanziali sulla mortalità. I nostri risultati non hanno identificato un aumento del rischio di mortalità tra le singole sulfaniluree (gliburide, glipizide o glimepiride) nell’intera coorte, ma hanno trovato prove di una tendenza verso una riduzione complessiva della mortalità con la glimepiride in quelli con CAD documentata, suggerendo che la glimepiride può essere la sulfanilurea preferita in quelli con CAD sottostante. La letteratura contiene risultati contrastanti riguardo all’eventuale aumento del rischio di mortalità globale (o cardiovascolare) che accompagna le varie sulfoniluree (12,17,18). Questa discrepanza sosterrebbe studi prospettici per determinare se la differenza nelle proprietà farmacologiche inerenti alle singole sulfoniluree si traduce in differenze nel rischio di esiti cardiovascolari avversi e di mortalità complessiva, soprattutto nei pazienti con CAD preesistente.