Origini
CARRA è stata fondata nel 2002 con la missione di migliorare la cura dei bambini con malattia reumatica promuovendo e conducendo una ricerca clinica e traslazionale di alta qualità. Dalla sua fondazione, CARRA è cresciuta fino a comprendere 460 membri negli Stati Uniti e in Canada, tra cui 257 reumatologi pediatrici con una formazione sufficiente per qualificarsi per la certificazione da parte dell’American Board of Pediatrics o il Royal College of Physicians and Surgeons del Canada, rispettivamente. Nel 2014, CARRA è diventato legalmente riconosciuto negli Stati Uniti come un’organizzazione scientifica senza scopo di lucro sotto il nome di “CARRA Inc.” .
Il registro CARRA iniziale (ora denominato “CARRA Legacy Registry”) è stato istituito nel 2009 attraverso il finanziamento del National Institutes of Health . Questo finanziamento ha stabilito il quadro organizzativo, di ricerca clinica e informatica per un registro nazionale di 60 siti e ha permesso lo sviluppo di uno studio osservazionale prospettico multicentrico di bambini con un’ampia varietà di condizioni reumatiche definite. Durante il suo funzionamento dal 2010 al 2014, il CARRA Legacy Registry ha arruolato con successo il maggior numero di pazienti reumatologici pediatrici seguiti prospetticamente fino ad oggi: 9.587 partecipanti tra cui 6.607 con JIA, 1.217 con cSLE, e 688 con JDM. I dati del Legacy Registry sono stati analizzati e presentati in diverse pubblicazioni peer-reviewed.
Per creare un’infrastruttura di registro scalabile per la raccolta sicura dei dati e la condivisione dei dati di ricerca, il Legacy Registry ha combinato meccanismi stabiliti per la raccolta elettronica dei dati basata sul web con approcci nuovi e innovativi per la condivisione dei dati. Il Legacy Registry ha anche sostenuto una robusta iniziativa di formazione per gli investigatori del sito e i coordinatori della ricerca, contribuendo a creare un’infrastruttura per la ricerca nei siti del registro e a promuovere una cultura generale di partecipazione universale alla ricerca.
Nonostante l’ovvio successo del CARRA Legacy Registry, ci sono state limitazioni dovute alle procedure di raccolta dati. I partecipanti al Legacy Registry rappresentavano un campione di convenienza e la generalizzabilità dei dati era difficile da valutare. È stato raccolto un insieme parsimonioso di elementi di dati per dimostrare la fattibilità della nuova infrastruttura, e non sono state incluse informazioni dettagliate sui farmaci. A causa dei finanziamenti limitati, la raccolta dei dati delle visite di follow-up ogni 6 mesi non è stata sistematica. Pertanto, non sono state possibili analisi dettagliate imparziali della sicurezza e dell’efficacia dei farmaci.
Nonostante, il Legacy Registry ha dimostrato con successo le capacità e l’infrastruttura della rete CARRA per arruolare e raccogliere dati longitudinali su un gran numero di partecipanti alla malattia reumatica pediatrica. Questo ha fornito le basi per una piattaforma adatta a condurre una farmacosorveglianza post-marketing approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, così come una rigorosa ricerca di efficacia comparativa. Per adempiere alle nuove missioni e accogliere nuove fonti di finanziamento, il Legacy Registry ha chiuso le iscrizioni e il follow-up nell’ottobre 2014. Successivamente, nel luglio 2015, i primi soggetti con JIA sono stati arruolati nel nuovo registro CARRA.
Obiettivi
L’obiettivo primario del registro CARRA è quello di raccogliere prospetticamente i dati essenziali per valutare la sicurezza degli agenti terapeutici in bambini, adolescenti e giovani adulti con malattie reumatiche infantili. Il concetto di un registro basato sulla malattia (piuttosto che sul farmaco) per la farmacosorveglianza ha ottenuto un’importante trazione iniziale nel maggio 2009, quando la FDA ha tenuto un workshop pubblico sullo sviluppo di un registro osservazionale consolidato di reumatologia pediatrica. Negli anni successivi, è stato sempre più riconosciuto da tutte le parti interessate che il modello storico di registri prospettici individuali basati sui farmaci per ogni nuovo agente terapeutico era insostenibile e inadeguato a causa di diverse sfide. In primo luogo, la concorrenza per l’arruolamento di soggetti tra i singoli registri basati sui farmaci ha creato difficoltà nel reclutamento di un numero adeguato di pazienti di confronto. In secondo luogo, le storie dinamiche e complesse dei farmaci hanno reso implausibile l’assegnazione dei pazienti a un singolo registro. Inoltre, le dimensioni del campione e la durata del follow-up longitudinale nei registri esistenti basati sui farmaci erano generalmente troppo piccole per rilevare eventi non comuni ma importanti.
Il registro CARRA ha molteplici obiettivi secondari, tra cui la documentazione del decorso clinico e dei modelli di trattamento farmacologico dei pazienti nel tempo, la valutazione degli esiti clinici (compresi gli esiti riportati dal paziente) associati all’uso di agenti terapeutici e la valutazione di fattori diversi dal trattamento farmacologico che sono associati a specifici esiti di malattia. L’aggiunta della raccolta mirata di biospecimen alla raccolta di dati del registro permetterà studi traslazionali della patogenesi della malattia e della risposta alla terapia.
Siti clinici
I siti del Registro CARRA sono costituiti da studi di reumatologia pediatrica che contengono almeno un reumatologo pediatrico attivo membro del CARRA e sono situati in tutti gli Stati Uniti e Canada.
Procedure di iscrizione
I potenziali partecipanti vengono reclutati dai siti clinici del Registro CARRA attivati. I criteri generali di inclusione per il Registro CARRA sono semplici: insorgenza della malattia reumatica prima dei 19 anni di età (16 anni per la JIA) e età attuale inferiore ai 21 anni. Tuttavia, i vincoli di risorse inizialmente hanno limitato l’iscrizione ai bambini con diagnosi di JIA. Inoltre, per facilitare gli studi di coorte all’interno del database del Registro, c’era l’iscrizione preferenziale (prodotta tramite pagamenti per paziente ai siti) di bambini appena diagnosticati nei precedenti 6 mesi o appena iniziato la terapia con metotrexato o un agente biologico. Più recentemente, i bambini con JIA sistemica o con una storia di artrite in 5 o più articolazioni cumulative sono stati anche arruolati preferenzialmente. L’arruolamento di bambini con SLE è iniziato nel marzo 2017, e l’iscrizione di bambini con JDM e sclerodermia localizzata e sclerosi sistemica è previsto più tardi nel 2017.
Il Registro è stato approvato dalla Duke University Institutional Review Board (IRB) e ogni sito partecipante ottenuto l’approvazione IRB locale. Quattordici siti utilizzano un modello di IRB dipendente in cui il loro IRB locale ha ceduto la revisione all’IRB di Duke. I pazienti idonei sono autorizzati a partecipare dagli investigatori del sito e dai coordinatori della ricerca nel modo consueto. L’opzione per il consenso informato elettronico utilizzando un dispositivo tablet interattivo inizierà nel 2017. I partecipanti al registro accettano di fornire i risultati riportati dai pazienti/genitori ad ogni visita del registro e di essere contattati telefonicamente nel caso in cui interrompano l’assistenza medica regolare presso un sito del registro CARRA (ad esempio, la transizione verso un fornitore di assistenza reumatologica per adulti). I dati raccolti in precedenza dagli ex partecipanti al registro possono essere collegati ai dati del nuovo registro CARRA utilizzando il numero di identificazione del registro CARRA Legacy fornito dal sito. I partecipanti accettano anche il potenziale collegamento dei loro dati a fonti di dati esterne (per esempio, registri del cancro) con la protezione della loro identità personale. Il registro CARRA mantiene due database per questi scopi: uno con una serie limitata di dati di ricerca disponibili per i ricercatori autorizzati, e un secondo database separato contenente identificatori personali e informazioni di contatto, che può essere visualizzato solo dal sito di un partecipante consenziente e dal personale “honest broker” presso il call center centrale di coordinamento dei dati. Questa disposizione fornisce un buffer approvato dall’IRB tra i dati per la ricerca e i dati per il contatto dei partecipanti. I partecipanti hanno anche la possibilità di acconsentire alla futura raccolta di biospecifici.
Raccolta dei dati
I dati sono raccolti nel contesto della cura clinica di routine, ma attualmente non possono essere caricati direttamente da una cartella clinica elettronica. CARRA paga i siti per ogni visita con inserimento dati completato, e la maggior parte dei siti impiega un coordinatore della ricerca. La tabella 1 elenca i dati di base raccolti al momento dell’iscrizione. Questi stessi elementi di dati sono raccolti o aggiornati alle successive visite di follow-up che si verificano circa ogni 6 mesi come parte della pratica clinica di routine. I dati di follow-up vengono raccolti anche all’inizio del trattamento con metotrexato o un agente biologico, indipendentemente dal fatto che questo avvenga in una visita di follow-up di routine di 6 mesi. C’è una significativa sovrapposizione tra gli elementi di dati del registro attuale e gli elementi di dati del registro legacy; tuttavia, il registro attuale raccoglie anche risultati di laboratorio, informazioni dettagliate sull’uso dei farmaci, ulteriori valutazioni cliniche e più risultati riferiti dai pazienti. I dettagli precisi sugli elementi di dati possono essere forniti da CARRA ai potenziali collaboratori su richiesta. Come mostrato nella tabella 1, molteplici misure derivate, tra cui l’American College of Rheumatology (ACR) Pediatric Response and Disease Flare , il Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) e la definizione provvisoria ACR di malattia inattiva, possono essere tutte determinate dai dati raccolti ad ogni visita del Registro.
In aggiunta alle misure cliniche standard e all’anamnesi raccolta ad ogni follow-up, il Registro CARRA raccoglie sistematicamente dati sugli eventi di sicurezza, in particolare gli eventi avversi gravi (SAE) e gli eventi di particolare interesse (ESI). I SAE sono definiti dai criteri standard utilizzati dalla FDA e da altri. Gli ESI sono eventi di particolare preoccupazione e interesse, definiti dal protocollo e pre-specificati, a causa di una possibile associazione con agenti terapeutici più recenti, ma che potrebbero non soddisfare la definizione di un SAE. Esempi di ESI includono neurite ottica e tubercolosi. I dati sugli eventi di sicurezza sono riportati non appena vengono scoperti dagli investigatori del sito del registro CARRA, indipendentemente dal tempo trascorso dall’ultimo inserimento dei dati. I dati vengono inseriti utilizzando un modulo standard che include informazioni dettagliate sull’insorgenza dell’evento, gli studi diagnostici, il trattamento e l’esito dell’evento e i farmaci recenti. I codici MedDRA sono assegnati a tutti i SAE e ESI a livello centrale presso il centro di coordinamento dei dati da specialisti di codifica clinica. Ulteriore documentazione degli eventi di sicurezza, come i riassunti delle dimissioni ospedaliere o i rapporti patologici, sono ottenuti per aumentare la specificità e l’accuratezza di qualsiasi evento di sicurezza raro identificato.
Patient reported outcomes
C’è un crescente riconoscimento dell’importanza dei patient reported outcomes (PROs) come preziosi endpoint di studio. Come mostrato nella tabella 1, il registro CARRA raccoglie le valutazioni di malattia del paziente e/o dei genitori, così come le misure PROMIS® rilevanti, come la misura PGH-7 (Pediatric Global Health). La raccolta elettronica dei PROs è stata avviata presso i siti del registro nel 2017 utilizzando dispositivi tablet, con l’opzione per i partecipanti alla ricerca di presentare i PROs elettronicamente anche tra gli incontri clinici utilizzando il proprio dispositivo mobile a casa.
Come organizzazione membro del Consorzio finanziato da PCORI ‘Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service’ (PARTNERS) Patient-Powered Research Network, il registro CARRA supporta il ricontatto dei partecipanti al registro per la raccolta di nuovi e/o successivi PROs. PARTNERS utilizza anche l’infrastruttura informatica del registro per ospitare i dati PRO e i dati fenotipici associati forniti da altre organizzazioni PARTNERS, rendendo così questi dati disponibili per l’interrogazione simultanea e federata di tutte le fonti di dati che hanno contribuito.
Inserimento e convalida dei dati
Il centro di coordinamento dei dati del registro è il Duke Clinical Research Institute (DCRI). Il personale del DCRI ha addestrato tutti i siti clinici sulle pratiche appropriate per la raccolta dei dati secondo le procedure operative standard. I dati vengono inseriti utilizzando un’interfaccia web con controlli programmati di validità e coerenza. Se successivamente vengono identificati dati incompleti o imprecisi, le richieste di chiarimento dei dati vengono inviate ai siti finché i problemi non vengono risolti e tutti i dati richiesti sono completi. Al fine di garantire la piena conformità con le norme FDA per l’uso accettabile di registrazioni elettroniche per gli studi clinici (cioè, la conformità 21 CFR Parte 11), vengono mantenuti percorsi di controllo dettagliati per tutte le voci rilevanti o le revisioni successive dei dati.
Seguito a lungo termine
Il registro CARRA intende raccogliere dati per un minimo di 10 anni per ogni paziente arruolato. I partecipanti continuano a contribuire ai dati in un sito del registro CARRA finché continuano a ricevere cure in quel sito. Se i pazienti iscritti interrompono le cure presso un sito del registro (ad esempio, a causa di un trasferimento geografico o dell’abbandono delle cure pediatriche) il loro successivo follow-up viene trasferito a un call center centralizzato del registro presso il DCRI per massimizzare la possibilità di mantenere il contatto a lungo termine e la raccolta di dati longitudinali per ogni partecipante. Il call center contatta individualmente ogni partecipante e continua a raccogliere i dati riferiti dai pazienti sull’uso dei farmaci, l’attività della malattia, i PRO e gli eventi di sicurezza. Questo approccio ha avuto successo in altri grandi studi osservazionali a lungo termine eseguiti dal DCRI.
Studi di farmacosorveglianza
CARRA Inc., come sponsor del registro CARRA, ha stabilito accordi con aziende farmaceutiche per assemblare set di dati clinici in grado di rilevare segnali di sicurezza di farmacosorveglianza, soddisfacendo anche gli impegni e i requisiti post-marketing alle autorità di regolamentazione, come la FDA. Attualmente, CARRA ha accordi attivi per studiare la sicurezza di canakinumab (Novartis Pharma AG, Basilea, Svizzera) in bambini con JIA sistemica e tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Basilea, Svizzera) in bambini con JIA poliarticolare. CARRA mantiene la proprietà di tutti i dati del registro, così come la piena indipendenza scientifica e il diritto di pubblicazione.
Sub-studi
Uno dei principi organizzativi del registro CARRA è stata la capacità di aggiungere facilmente nuovi, modulari sub-studi sovrapposti all’infrastruttura del registro esistente. Con il finanziamento del NIAMS/NIH, sono stati sviluppati, standardizzati e pubblicati più piani di trattamento di consenso (CTP) specifici per la malattia, contemporaneamente all’inizio del registro CARRA Legacy. Dopo il successo dello studio pilota finanziato dalla Arthritis Foundation delle CTP della JIA sistemica, è stato ottenuto un finanziamento da Genentech per condurre uno studio su larga scala intitolato “First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)” e l’arruolamento è iniziato nel 2016. Uno studio progettato in modo simile delle CTP JIA poliarticolari, intitolato “Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)” e finanziato da PCORI sta attualmente arruolando partecipanti. La raccolta di biospecimen per gli studi traslazionali è stata finanziata indipendentemente per entrambi gli studi: STOP-JIA dalla Arthritis Foundation e CARRA; e FROST dalla Systemic JIA Foundation. Separatamente dagli studi basati sulla CTP, uno studio modulare per pilotare la restituzione dei risultati della ricerca ai pazienti è stato completato (NIH/NLM), e un nuovo studio per convalidare i PRO tra i bambini con JIA e SLE infantile (NIH/NIAMS) è in corso. Questi studi rappresentano il primo di molti sotto-studi osservazionali modulari previsti per il registro CARRA.
Studi interventistici
Sono in fase di sviluppo studi interventistici che sfruttano l’infrastruttura del registro CARRA e utilizzano il registro CARRA per la raccolta dei dati. Potrebbero essere incorporati sia studi esplicativi/efficacia (per esempio, studi clinici randomizzati controllati con placebo) che studi pragmatici/efficacia (per esempio, un grande studio randomizzato a grappolo di due standard di cura). Oltre alle efficienze fornite dall’infrastruttura del registro, ci sono altri potenziali vantaggi nel condurre studi interventistici su un sottoinsieme di pazienti iscritti al registro. Il decorso della malattia e gli esiti dei pazienti che soddisfano i criteri di inclusione dello studio interventistico ma che non sono arruolati nel sotto-studio possono essere osservati nel registro, fornendo così una visione della validità esterna e della generalizzabilità dei risultati dello studio interventistico. Inoltre, i soggetti dello studio interventistico rimarranno nel registro dopo la conclusione dello studio, aiutando così notevolmente la valutazione degli effetti a lungo termine dell’intervento.
Raccolta di biospecifici
I biospecifici inizialmente saranno raccolti da pazienti arruolati in sottostudi finanziati per indagare su specifici obiettivi di studio traslazionale; plasma, siero, sangue intero e RNA sono attualmente raccolti per gli studi STOP-JIA e FROST CTP. Gli obiettivi futuri includono la raccolta di biospecifici da tutti i partecipanti al registro e la creazione di un biorepository CARRA per rendere i campioni disponibili agli investigatori.
Condivisione dei dati
Il registro CARRA utilizza un’infrastruttura di dati che fornisce ad ogni sito partecipante l’accesso completo a tutti i dati che i suoi investigatori contribuiscono alla rete, così come la possibilità per ogni investigatore del registro di eseguire query aggregate e non identificate dei dati ospitati in tutti i siti della rete. Inoltre, l’accesso ai dati viene fornito in modo graduale, consentendo agli investigatori autorizzati di interrogare i risultati di più studi CARRA e fonti di dati nel tempo, fornendo al contempo il filtraggio degli identificatori dei pazienti in base alle autorizzazioni degli investigatori. Specifiche interrogazioni possono restituire dati completi e longitudinali su individui che partecipano a diversi studi.
CARRA ha formulato politiche standardizzate per la condivisione di dati e biospecimen (https://carragroup.org/policies_templates) e ha lanciato una piattaforma online per gli investigatori per richiedere e seguire il progresso delle loro richieste di condivisione di dati e biospecimen. Le attuali politiche di condivisione dei dati sono progettate per un ampio accesso ai dati, fornendo allo stesso tempo meccanismi formali che incoraggiano la collaborazione piuttosto che la competizione tra i ricercatori, garantendo opportunità e un trattamento equo per i ricercatori esperti, i docenti junior e i borsisti per perseguire i loro interessi di ricerca, e dando la priorità all’accesso ai dati per chi contribuisce attivamente al registro, indipendentemente dalle dimensioni del sito. L’accesso ai dati e ai biosamples non è limitato ai siti del registro CARRA.
Sostegno finanziario
Il registro CARRA è di proprietà e sostenuto dalla CARRA Inc. L’Arthritis Foundation sostiene finanziariamente la CARRA Inc., incluso un finanziamento significativo per il funzionamento del registro CARRA. La CARRA Inc. riceve fondi dalle aziende farmaceutiche in cambio dell’accesso a set predefiniti di dati di sorveglianza della sicurezza post-marketing. I finanziamenti indipendenti per altri studi e sotto-studi del registro aiutano a sostenere i costi generali dell’infrastruttura del registro.
Leadership
Il registro CARRA è supervisionato da un comitato esecutivo (presidente, vicepresidente, direttore scientifico, CARRA Manager of Research Operations, e DCRI project lead) che riceve un supporto salariale da CARRA. Per sviluppare l’esperienza negli aspetti operativi e scientifici del registro e facilitare la pianificazione della successione, la CARRA sponsorizza tirocini di ricerca del registro della durata di un anno per reumatologi pediatrici che hanno completato la formazione clinica.