28 dicembre 2020, di NCI Staff
Un’immagine MRI di un tumore al cervello con grande gonfiore intorno.
L’uso di steroidi per gestire i sintomi dei tumori al cervello, come l’accumulo di liquido nel cervello, può limitare l’efficacia dei farmaci immunoterapici contro questi tumori, un nuovo studio suggerisce.
I farmaci immunoterapici noti come inibitori del checkpoint immunitario sono stati efficaci per alcuni pazienti con alcuni tipi di cancro, compresi il melanoma e il cancro ai polmoni. Ma questi farmaci non sono stati generalmente efficaci contro i tumori del cervello, compreso il glioblastoma, il tipo più comune di tumore al cervello.
Alcuni studi hanno suggerito che l’uso dello steroide desametasone per trattare i sintomi dei tumori cerebrali può ostacolare l’efficacia dei farmaci immunoterapici per il trattamento del glioblastoma. Il nuovo studio si aggiunge a questa evidenza.
Utilizzando due diversi modelli murini di glioblastoma, i ricercatori hanno scoperto che i topi che hanno ricevuto steroidi e immunoterapia non vivevano a lungo come i topi trattati con immunoterapia da solo, hanno riferito 25 novembre in Clinical Cancer Research.
Quando i ricercatori hanno analizzato i dati da 163 pazienti con glioblastoma che hanno ricevuto inibitori del checkpoint immunitario attraverso studi clinici o una base di uso compassionevole al Dana-Farber Cancer Institute, hanno trovato risultati simili: L’uso di desametasone era associato a una sopravvivenza più breve.
“Sappiamo che gli steroidi hanno potenziali effetti collaterali, ma i nostri risultati suggeriscono che hanno anche effetti dannosi in termini di diminuzione della risposta immunitaria del corpo contro un tumore,” ha detto David Reardon, M.D, direttore clinico del Dana-Farber’s Center for Neuro-Oncology, che ha guidato la ricerca.
“I nostri risultati indicano che l’uso di steroidi in pazienti con glioblastoma che stanno ricevendo l’immunoterapia deve essere molto giudizioso”, ha detto il dottor Reardon. “Vorremmo raccomandare che tali pazienti siano messi sulla dose più bassa di desametasone per il più breve periodo di tempo possibile”.
Dexamethasone e tumori cerebrali
Dexamethasone è un farmaco altamente efficace per la gestione dei sintomi associati ai tumori cerebrali, tra cui mal di testa e debolezza, ha osservato il dottor Reardon. È un immunosoppressore che riduce anche l’infiammazione. “Il desametasone è davvero l’unico steroide che può effettivamente diminuire le reazioni infiammatorie nel cervello per aiutare i nostri pazienti”, ha detto.
Alcuni pazienti ricevono dexamethasone per prevenire l’infiammazione nel cervello e rimangono sul farmaco a tempo indeterminato. Ma, sulla base dei nuovi risultati, potrebbe essere il momento di rivalutare come dexamethasone è usato nel cancro al cervello, i ricercatori suggerito.
“Questo studio sottolinea l’importanza di capire come i farmaci che usiamo per trattare i pazienti con il cancro influenzano il sistema immunitario,” ha detto Masaki Terabe, Ph.D., un ricercatore in NIH Neuro-Oncology Branch, che non era coinvolto nello studio.
Se il sistema immunitario è soppresso come risultato del trattamento con desametasone, il dottor Terabe ha continuato, “poi trattare un paziente con un farmaco che è progettato per facilitare una reazione immunitaria contro il cancro non sarà efficace”.
Nei topi e negli esseri umani, gli steroidi smorzano la risposta immunitaria
Nel loro studio, i ricercatori hanno usato due diversi modelli di glioblastoma, uno che tende a rispondere all’immunoterapia e un altro che tende a non farlo. Il secondo modello rappresenta più accuratamente come il glioblastoma si comporta negli esseri umani, hanno notato gli autori dello studio.
Ma i ricercatori volevano vedere se gli steroidi diminuirebbero la risposta all’immunoterapia anche nei topi con tumori cerebrali che tendono a rispondere all’immunoterapia, ha spiegato il dottor Reardon. Trattando alcuni topi con desametasone e immunoterapia e altri con la sola immunoterapia, hanno scoperto che la risposta era sì.
E poiché la radioterapia è un trattamento standard per il glioblastoma, i ricercatori hanno anche trattato entrambi i modelli di topi con radiazioni e immunoterapia. Tra questi topi, l’uso di desametasone sembrava essere associato a una ridotta sopravvivenza.
Oltre agli studi sui topi, i ricercatori hanno analizzato i dati sui 163 pazienti con glioblastoma che hanno ricevuto l’immunoterapia al Dana-Farber per determinare quali fattori erano associati con i risultati dei pazienti. Circa un terzo di questi pazienti aveva anche ricevuto desametasone.
I ricercatori hanno analizzato una varietà di fattori, tra cui l’uso di steroidi, la dimensione del tumore quando il trattamento è iniziato, se il paziente era stato diagnosticato di recente o aveva una malattia ricorrente e l’età. Di questi fattori, l’uso di steroidi era più fortemente associato con il risultato di un paziente, i ricercatori hanno trovato.
“L’uso di desametasone era il più forte fattore di rischio negativo per la sopravvivenza complessiva”, ha detto il dottor Reardon. Egli ha avvertito che i risultati devono essere confermati in uno studio clinico prospettico.
Meccanismi biologici potenziali
I glioblastomi possono eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario attraverso una varietà di mezzi, il dottor Reardon ha notato. “Se il desametasone compromette ulteriormente il sistema immunitario, allora trattando i pazienti con il farmaco ci daremmo la zappa sui piedi”.
Per identificare potenziali meccanismi biologici che potrebbero spiegare come il desametasone compromette la risposta immunitaria contro i tumori, i ricercatori si sono concentrati sulle cellule immunitarie chiamate cellule T, che sono fondamentali per le risposte immunitarie contro i tumori.
Trattare entrambi i modelli di topo con dexamethasone ha portato a un numero ridotto di cellule T negli animali. “Se ci sono meno di queste cellule T per montare una risposta immunitaria contro un tumore, allora sarà più difficile per il sistema immunitario attaccare un tumore e fornire un beneficio terapeutico per i pazienti”, ha detto il dottor Reardon.
Gli studi sui topi hanno anche indicato che il desametasone può compromettere la capacità delle cellule T di generare risposte immunitarie. “Lo steroide può influenzare sia la quantità che la qualità delle risposte delle cellule T”, ha notato il dottor Reardon.
Una scoperta correlata – che gli steroidi possono influenzare lo sviluppo delle cellule T – è stata riportata in uno studio del 2018 guidato da Mark Gilbert, M.D., capo del NIH Neuro-Oncology Branch. Somministrare steroidi prima dell’immunoterapia “può smussare la generazione di una risposta anti-tumorale”, hanno concluso questi ricercatori.
Future sfide
Il nuovo studio, ha detto il dottor Gilbert, “è fondamentale per il campo della neuro-oncologia e potrebbe portare a cambiamenti molto necessari nella progettazione di futuri studi di immunoterapia del tumore al cervello.”
Questi studi potrebbero aiutare a determinare il momento migliore durante il corso del trattamento per somministrare steroidi. Può essere il caso che è meglio aspettare a somministrare steroidi fino a dopo una risposta immunitaria ha sviluppato, Dr. Reardon notato, ma ha aggiunto che più ricerca è necessaria.
Un’altra sfida sarà quella di sviluppare trattamenti alternativi per l’infiammazione nel cervello che non influenzano la risposta immunitaria. “Uno dei messaggi principali del nostro studio è che abbiamo bisogno di nuovi modi per gestire i sintomi nei nostri pazienti che non influenzano la risposta immunitaria”, ha detto il dottor Reardon.