Gli studi a braccio singolo sono talvolta utilizzati come studi pivotal, ma hanno limiti metodologici che impediscono loro di ottenere l’alto livello di affidabilità come per uno studio controllato randomizzato che rimane il gold standard nella valutazione di nuovi trattamenti. L’obiettivo di questa tavola rotonda era di discutere i limiti di questi studi a braccio singolo, di analizzare le soluzioni disponibili e accettabili per proporre delle linee guida per la loro conduzione e valutazione. Gli stessi studi a braccio singolo sono intrinsecamente inappropriati per dimostrare il beneficio di un nuovo trattamento perché è impossibile dedurre il beneficio da un valore ottenuto sotto trattamento senza sapere quale sarebbe stato in assenza del nuovo trattamento. L’implicazione è che il confronto con altri dati è necessario. Tuttavia questo confronto ha delle limitazioni dovute a (1) la scelta post hoc del riferimento utilizzato per il confronto, (2) il bias di confusione per il quale un approccio di aggiustamento è imperativo e, (3) gli altri bias, misura e attrito tra gli altri. Quando queste limitazioni sono prese in considerazione, questo dovrebbe, prima di tutto, portare a condurre studi controllati esternamente invece di studi a braccio singolo come è proposto dall’ultima versione di ICH E10. Inoltre, il controllo esterno deve essere formalizzato nel protocollo dello studio con una selezione a priori sia del controllo di riferimento che del metodo formale di confronto: test rispetto a uno standard, aggiustamento su dati individuali, un gruppo di controllo sintetico o confronti indiretti aggiustati per corrispondenza (MAIC). Infine, gli studi controllati dall’esterno devono essere limitati alle situazioni in cui la randomizzazione non è possibile. Per essere accettabili, questi studi devono essere in grado di garantire l’assenza di bias di confusione residua, che è veramente accettabile solo se l’effetto osservato è drammatico e il decorso abituale della malattia è altamente prevedibile.