Gestione a lungo termine dei pazienti che assumono farmaci immunosoppressori

Oltre ai loro effetti generali sul sistema immunitario, le terapie immunosoppressive hanno interazioni farmacologiche (vedi box) ed effetti avversi. Il monitoraggio mira a rilevare precocemente questi problemi.

Glucocorticoidi

I corticosteroidi sono farmaci immunosoppressivi comunemente usati. Hanno potenziali effetti avversi su più organi. La loro tossicità è legata sia alla dose media che alla durata cumulativa dell’uso. I medici generici devono essere particolarmente attenti perché molti effetti avversi sono asintomatici, ma trattabili con diagnosi e interventi precoci. Il controllo del peso e i consigli dietetici all’inizio del trattamento a lungo termine possono aiutare a prevenire l’aumento di peso e il diabete. I pazienti dovrebbero anche essere controllati periodicamente per il diabete.

Protezione ossea

I glucocorticoidi alterano il metabolismo osseo. Essi riducono la formazione ossea e aumentano il riassorbimento, portando a sostanziali diminuzioni della densità minerale ossea, soprattutto nei primi mesi di utilizzo, e ad un aumento dei tassi di frattura. La densità minerale ossea di base dovrebbe essere misurata se è probabile che la terapia corticosteroidea sia necessaria per più di tre mesi. La terapia protettiva dell’osso dovrebbe essere iniziata al momento dell’inizio dei corticosteroidi nei soggetti ad alto rischio, per esempio quelli di età pari o superiore ai 65 anni, quelli con precedenti fratture da fragilità e quelli osteopenici.3 Ci sono prove a favore dell’uso di dosi adeguate di calcio e vitamina D con bifosfonati per la prevenzione o la riduzione della perdita ossea e delle fratture indotte dagli steroidi.4

I pazienti devono essere incoraggiati a rimanere attivi e a fare regolarmente esercizio fisico con il peso. Dovrebbero anche avere la loro densità minerale ossea controllata ogni 1-2 anni.

Rischio cardiovascolare

Un grande studio di coorte ha dimostrato che anche dopo l’aggiustamento per le covariate note, il rischio relativo di eventi cardiovascolari nei pazienti che ricevono glucocorticoidi ad alte dosi era 2.56.5I rischi di esiti individuali come morte, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ictus e attacchi ischemici transitori sono tutti significativamente più alti per quelli prescritti glucocorticoidi ad alte dosi. Uno stretto controllo dei fattori di rischio cardiovascolare è quindi essenziale per chi assume corticosteroidi.

Occhi

I glucocorticoidi causano la formazione della cataratta e possono aumentare la pressione intraoculare. Attualmente, non c’è una raccomandazione per una regolare revisione oftalmologica, tuttavia è prudente informarsi sui sintomi oculari e una revisione optometrica annuale con misurazione della pressione intraoculare.

Idrossiclorochina

Questo farmaco antimalarico ha proprietà immunomodulanti ed è usato in una varietà di malattie autoimmuni. È relativamente ben tollerato ai dosaggi comunemente usati di 200-400 mg/giorno. La retinopatia è stata ben documentata con dosi superiori a 6,5 mg/kg/giorno (una dose usata raramente oggi). L’idrossiclorochina è controindicata nei pazienti con maculopatia preesistente. Le linee guida riguardanti la necessità di regolari revisioni oftalmologiche variano. L’American Academy of Ophthalmology raccomanda un esame oftalmologico entro il primo anno di trattamento. Se un paziente è nella categoria a basso rischio (nessuna malattia epatica, nessuna malattia retinica e età inferiore ai 60 anni), non sono necessari ulteriori esami oftalmologici per i successivi cinque anni. I pazienti ad alto rischio richiedono esami annuali.6 La pratica abituale in Australia è una revisione oftalmologica annuale.

Leflunomide

L’aumento degli enzimi epatici è una tossicità comune della leflunomide. Aumenti di tre volte si verificano in un massimo di 10% dei pazienti, ma questi sono generalmente reversibili con la riduzione della dose o la sospensione del farmaco. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti a intervalli regolari.

Il monitoraggio della pressione sanguigna è richiesto poiché una piccola percentuale di pazienti diventa ipertesa. Il rischio è aumentato con l’uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei.

Metotrexato

Il metotrexato è solitamente assunto per via orale una volta alla settimana in un giorno nominato, in combinazione con acido folico per ridurre la tossicità. Il medico generico deve prestare particolare attenzione perché la tossicità del metotrexato può verificarsi durante l’uso a lungo termine, con fino al 30% dei pazienti trattati per più di cinque anni che interrompono a causa della tossicità inaccettabile in alcune serie.

Un’interazione con farmaci antinfiammatori non steroidei può aumentare la tossicità, ma questo è meno probabile che si verifichi con basse dosi di metotrexato. Penicilline e sulfamidici riducono l’escrezione di metotrexato. Poiché anche il trimetoprim aumenta il rischio di tossicità, la combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo deve essere generalmente evitata nei pazienti che assumono metotrexato.

Mielosoppressione

La mielosoppressione è il principale effetto avverso dose-limitante del metotrexato. È particolarmente probabile negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o con somministrazione concomitante di farmaci antifolato come cotrimoxazolo e fenitoina. Un conteggio completo del sangue ogni 1-3 mesi è consigliabile.

Epatotossicità

L’epatotossicità si verifica con una frequenza di 1 per 35 anni paziente. Di solito è associata a una dose cumulativa di almeno 1,5 g. L’alcol è un fattore di rischio importante e dovrebbe essere evitato. Il medico di base dovrebbe informarsi regolarmente sull’assunzione di alcol da parte del paziente. La coesistenza di epatite B e C aumenta anche il rischio di epatotossicità. La raccomandazione attuale è di monitorare da 1 a 3 volte al mese la funzionalità epatica. La biopsia epatica è indicata se sei dei dodici test sono anormali in un anno (o cinque dei nove se i test vengono eseguiti a sei settimane invece che a intervalli mensili).2

Tossicità polmonare

La tossicità polmonare indotta dal metotrexato è una reazione idiosincratica, che si verifica con una frequenza di 1 ogni 108 anni paziente. La polmonite da ipersensibilità è la manifestazione più comune. Le prove per lo screening sono carenti. I pazienti con sintomi respiratori dovrebbero avere test di funzionalità polmonare e una radiografia del torace, con revisione specialistica per ulteriori indagini, come una tomografia computerizzata ad alta risoluzione, e trattamento.

Azatioprina

Azatioprina può essere associata a mielosoppressione pericolosa per la vita e anomalie degli enzimi epatici. La maggior parte dei pazienti avrebbe fatto misurare la loro concentrazione di tiopurina metiltransferasi prima del trattamento.7 La carenza di questo enzima è associata a un rischio significativamente aumentato di gravi eventi ematologici avversi. Mentre l’azatioprina è controindicata nel deficit omozigote, agli individui con deficit eterozigote sarà probabilmente prescritta una dose ridotta e avranno bisogno di un monitoraggio più frequente. La leucopenia lieve può essere gestita riducendo la dose. Una citopenia più grave e un’anomalia della funzionalità epatica richiederanno l’interruzione del farmaco, tuttavia questo deve essere fatto in collegamento con lo specialista del paziente. La mielotossicità può essere precipitata da un’interazione con l’allopurinolo, quindi è meglio evitare questa combinazione.

Ciclofosfamide

La ciclofosfamide somministrata in impulsi endovenosi è generalmente usata per indurre la remissione in una varietà di malattie autoimmuni poiché ha un migliore profilo di effetti avversi rispetto al dosaggio orale quotidiano. Al giorno d’oggi, è di solito sostituita da altri farmaci per il mantenimento della remissione, quindi i pazienti la prendono raramente per un lungo periodo.

Mentre il paziente prende la ciclofosfamide, è fondamentale monitorare la citopenia, la cistite emorragica e i primi segni di infezioni. Anche dopo l’interruzione del farmaco è necessario monitorare l’ematuria e controllare la citologia delle urine 6-12 mesi, poiché i carcinomi a cellule transizionali della vescica possono svilupparsi fino a 15 anni dopo l’interruzione della ciclofosfamide. I pazienti con nuova comparsa di ematuria non glomerulare o risultati di citologia delle urine atipici devono essere indirizzati a un urologo per un’ulteriore valutazione, compresa la cistoscopia.

Inibitori della calcineurina

Gli effetti avversi e il monitoraggio richiesto per ciclosporina e tacrolimus sono simili. Le dosi usate nella malattia autoimmune sono molto più basse che nel trapianto, quindi c’è meno tossicità, e il monitoraggio regolare della concentrazione del farmaco non è obbligatorio. La nefrotossicità caratterizzata dall’aumento di urea e creatinina è un effetto avverso comune legato alla dose che porta alla sospensione del farmaco. La disfunzione tubulare può anche verificarsi con conseguente ipomagnesiemia e iperkaliemia.

I farmaci hanno un impatto negativo sul rischio cardiovascolare dei pazienti, causando intolleranza al glucosio e iperglicemia, iperlipidemia, iperuricemia e ipertensione. Queste tossicità di solito rispondono alla riduzione della dose. I calcio-antagonisti sono gli antipertensivi preferiti perché invertono la vasocostrizione mediata dagli inibitori della calcineurina. Il diltiazem ostacola anche il metabolismo degli inibitori della calcineurina, permettendo così di somministrare una dose inferiore. Se è necessario un farmaco per abbassare i lipidi, i farmaci metabolizzati dal citocromo P450 3A4, come la simvastatina, devono essere evitati perché la ciclosporina può aumentare le concentrazioni e quindi gli effetti avversi. Un farmaco come la pravastatina sarebbe un’alternativa adatta. Simile cautela è necessaria se l’ezetimibe è prescritto per un paziente che assume ciclosporina e le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate.

Ogni 1-3 mesi controllare il peso del paziente, pressione sanguigna, emocromo completo, urea, elettroliti e creatinina, test di funzionalità epatica, calcio magnesio e fosfato, acido urico e glucosio a digiuno. Controllare i lipidi a digiuno ogni sei mesi.

Micofenolato

La principale tossicità del micofenolato che richiede monitoraggio è la citopenia. Poiché il micofenolato è eliminato per via renale, l’aggiustamento della dose è necessario in caso di insufficienza renale.

Il micofenolato è un farmaco che richiede monitoraggio.