La matrice extracellulare è una rete di molecole che agiscono principalmente per sostenere le cellule e i tessuti nel corpo. È una grande componente del tessuto connettivo e si divide in matrice interstiziale e membrana basale. La matrice interstiziale è composta da varie molecole ECM e cellule che si mescolano liberamente, mentre la membrana basale è composta da fogli di molecole ECM. Le molecole ECM sono per lo più costituite da varie proteine, proteoglicani e ialuronano. Le cellule presenti nel tessuto connettivo secernono molecole ECM ed esprimono recettori per l’attaccamento ad esse per aiutare a sostenere e permettere la crescita e la proliferazione. Le molecole ECM sono anche particolarmente importanti nello sviluppo, nella migrazione cellulare, nell’omeostasi dei tessuti e anche nell’invasione dei tumori.
Proteine della matrice extracellulare nello sviluppo e nella malattia
La matrice extracellulare (ECM) ha dimostrato di essere vitale nello sviluppo embrionale e nel mantenimento dei tessuti. Infatti, l’interruzione di alcune proteine ECM è dannosa per lo sviluppo dei tessuti e può portare alla morte. Per esempio, le mutazioni nella fibronectina nei topi sono letali a causa dello sviluppo difettoso del tubo neurale, del cuore, della rete vascolare e dei tessuti extra-embrionali. I topi privi di osteonectina hanno un ridotto rimodellamento osseo a causa del basso numero di cellule osteoclastiche e osteoblastiche, con conseguente osteopenia. I topi privi di periostina mostrano una sottopopolazione di miociti positivi alla catena pesante della miosina MF20 e cellule positive all’actina muscolare liscia α all’interno del mesenchima del cuscino della valvola cardiaca; una popolazione di cellule non vista nel normale sviluppo del cuscino. E l’aggiunta in vitro di periostina purificata ha provocato una ridotta espressione dei marcatori miocardici e un aumento dei marcatori dei fibroblasti, indicando che la periostina può avere un ruolo nell’incoraggiare la differenziazione dei fibroblasti cardiaci mentre impedisce la differenziazione delle cellule progenitrici valvolari in cardiomiociti e cellule muscolari lisce.
Clinicamente, alcune malattie o disturbi sono stati associati o causati da un cambiamento nella matrice extracellulare. Per esempio, le sindromi di Ehlers-Danlos descrivono un gruppo di disturbi ereditabili associati ai tessuti connettivi. In particolare, si tratta di un’alterazione delle proteine del collagene e degli enzimi di rimodellamento associati, con conseguente fragilità della pelle, dei legamenti, dei vasi sanguigni e degli organi interni. Anche se la causa generale è nota, l’eterogeneità delle mutazioni rende difficile conoscere la causa molecolare esatta e quindi difficile da trattare. L’osteogenesi imperfetta, conosciuta anche come malattia delle ossa fragili, colpisce anche il tessuto connettivo di solito a causa di difetti nella produzione e organizzazione del collagene I. La sindrome di Marfan è caratterizzata da mutazioni nella fibrillina-1 che causano un aberrante assemblaggio delle fibre di elastina e conseguenti difetti nell’aorta e nelle valvole cardiache. Inoltre, i cambiamenti nell’espressione e nell’attività delle metalloproteasi di matrice (MMPs), una famiglia di enzimi che degradano le proteine della matrice extracellulare e quindi facilitano il rimodellamento dei tessuti, sono stati collegati all’insufficienza cardiaca cronica (CHF). In particolare, un aumento di MMP-2, MMP-9, MMP-3 e MMP-13 è stato osservato nei pazienti con CHF. Anche se non è un cambiamento diretto delle proteine della matrice extracellulare dei tessuti, le MMP dettano la composizione del microambiente ECM, che può influenzare le proprietà meccaniche, il contatto cellula-cellula e la segnalazione intracellulare delle cellule all’interno del cuore.
Le proteine della matrice extracellulare e il cervello
Le integrine sono i recettori sulle superfici cellulari che sono responsabili del riconoscimento della ECM e della successiva risposta cellulare. Sono recettori eterodimerici, divisi in due subunità funzionali, α e β. Poiché le molecole ECM hanno diverse composizioni chimiche e interagiscono tra loro per formare modelli strutturali specifici, le integrine rispondono all’ECM legata come una combinazione delle due subunità basata su spunti chimici e fisici.
Le integrine sono i recettori sulle superfici cellulari che sono responsabili del riconoscimento dell’ECM e della conseguente risposta cellulare. Sono recettori eterodimeri, divisi in due subunità funzionali, α e β. Poiché le molecole ECM hanno composizioni chimiche diverse e interagiscono tra loro per formare modelli strutturali specifici, le integrine rispondono al loro ECM legato come una combinazione delle due subunità basata su spunti chimici e fisici. Durante lo sviluppo, i neuroni esprimono un gran numero di recettori integrina per aiutare a coordinare le reti neurali di successo, ma si riducono di numero nel cervello adulto. I neuroni in via di sviluppo, quindi, hanno la capacità di crescere su più proteine ECM diverse in base ai loro recettori integrinici caratteristici presenti. Durante la crescita delle cellule, l’estremità principale del neurone è chiamata cono di crescita. Si tratta di una struttura ameboide con filopodi che rispondono a spunti extracellulari nel tentativo di raggiungere una cellula bersaglio per creare una sinapsi. I coni di crescita dei neuroni hanno un gran numero di integrine che possono causare la crescita o l’inibizione dell’assone in base alla risposta ai fattori ambientali. Quando un cono di crescita è esposto a un gradiente di spunti chimici nel suo ambiente, i filopodi sporgono come risposta alla polimerizzazione dell’actina e sono esposti a diverse concentrazioni di spunti chimici in base alla posizione. I filopodi che sono esposti a una maggiore concentrazione di spunti chimici avranno un maggior numero di legami di integrina rispetto a quelli esposti a spunti meno concentrati. Sulla base dei messaggeri secondari, il cono di crescita si polarizza in risposta agli spunti chimici, portando alla contrazione della cellula e alla depolimerizzazione all’estremità in ritardo della cellula. Pertanto, se una proteina ECM che attrae i neuroni viene presentata a un cono di crescita neuronale, le integrine si legheranno alla proteina e faranno crescere l’assone verso la maggiore concentrazione della proteina..
Durante lo sviluppo, i neuroni esprimono un gran numero di recettori integrina per aiutare a coordinare le reti neurali di successo, ma si riducono di numero nel cervello adulto. I neuroni in via di sviluppo, quindi, hanno la capacità di crescere su più proteine ECM diverse in base ai loro recettori integrinici caratteristici presenti. Durante la crescita delle cellule, l’estremità principale del neurone è chiamata cono di crescita. Si tratta di una struttura ameboide con filopodi che rispondono a spunti extracellulari nel tentativo di raggiungere una cellula bersaglio per creare una sinapsi. I coni di crescita dei neuroni hanno un gran numero di integrine che possono causare la crescita o l’inibizione dell’assone in base alla risposta ai fattori ambientali. Quando un cono di crescita è esposto a un gradiente di spunti chimici nel suo ambiente, i filopodi sporgono come risposta alla polimerizzazione dell’actina e sono esposti a diverse concentrazioni di spunti chimici in base alla posizione. I filopodi che sono esposti a una maggiore concentrazione di spunti chimici avranno un maggior numero di legami di integrina rispetto a quelli esposti a spunti meno concentrati. Sulla base dei messaggeri secondari, il cono di crescita si polarizza in risposta agli spunti chimici, portando alla contrazione della cellula e alla depolimerizzazione all’estremità in ritardo della cellula. Quindi, se una proteina ECM che attrae i neuroni viene presentata a un cono di crescita neuronale, le integrine si legheranno alla proteina e faranno crescere l’assone verso la maggiore concentrazione della proteina. Le proteine ECM nel cervello sono composte principalmente da collagene, laminina, fibronectina, vitronectina e tenascina.
Fig. 1 Proteine ECM presenti nel cervello con recettori integrina, tipi neuronali interessati e funzioni indotte.