CONSEGNA NASALE – Una via promettente di somministrazione di farmaci al cervello: Considerazioni scientifiche

ABSTRACT

Uno dei fattori che limitano la capacità della maggior parte dei farmaci di trattare i disturbi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) è legato alla quantità di farmaco che è in grado di attraversare la Barriera Sangue-Cervello (BBB). Le cellule endoteliali dei capillari del sangue al cervello includono giunzioni strette che agiscono come una barriera alla maggior parte dei farmaci e inibiscono la capacità dei farmaci e dei soluti di attraversare questa barriera. La BBB limita efficacemente il trasferimento di composti idrofili dal compartimento vascolare al tessuto cerebrale. In contrasto con gli altri tessuti, non si verifica alcun flusso di massa attraverso le pareti dei capillari a causa delle giunzioni strette tra le cellule. Nel corso degli ultimi decenni, c’è stato un certo numero di approcci innovativi di consegna della droga che possono superare le sfide associate ai farmaci per attraversare la BBB.

Un tale approccio comporta la consegna di farmaci attraverso la via nasale. C’è un crescente sostegno scientifico che la consegna di farmaci attraverso la via nasale può portare a concentrazioni più elevate di farmaci che possono attraversare la BBB. Tuttavia, questo approccio ha limitazioni significative che richiedono un’attenta considerazione delle proprietà fisico-chimiche e farmacologiche del farmaco, la sua potenziale tossicità del SNC, così come la dose e i veicoli di consegna che possono essere utilizzati. La valutazione finale dopo aver eseguito la revisione su questo argomento indica che ci sono differenze significative nell’anatomia e fisiologia nasale delle diverse specie animali e degli esseri umani, il che rende molto difficile ottenere una correlazione diretta tra loro. I dati sperimentali pubblicati nelle riviste scientifiche supportano che diversi approcci di formulazione che utilizzano composti mucoadesivi, potenziatori dell’assorbimento e reagenti specializzati possono aumentare l’efficienza della consegna di farmaci al cervello attraverso la via nasale. Sono necessari ulteriori esperimenti per stabilire una robusta correlazione tra le proprietà del composto in esame, la fisiologia della cavità nasale e l’impatto delle tecniche di somministrazione specializzate che sono note per influenzare la somministrazione di farmaci al cervello attraverso la via nasale di somministrazione.

INTRODUZIONE & BACKGROUND

I farmaci vengono consegnati alla circolazione sistemica attraverso diverse vie, come quella orale, parenterale (endovenosa, intramuscolare), e nella maggior parte dei casi, i farmaci somministrati attraverso queste vie incontrano una degradazione acida o enzimatica e possono subire un eccessivo effetto di primo passaggio (metabolismo epatico) dopo la somministrazione. A causa di questi fattori, dosi efficaci di farmaci a volte possono non raggiungere la circolazione sistemica, con conseguente trattamento inefficace. È quindi necessario esplorare vie alternative o tecnologie di consegna specializzate che possono risultare in opzioni di consegna dei farmaci migliori ed efficaci. La via nasale di consegna della droga è una di queste vie alternative che fornisce l’accesso alla mucosa altamente vascolarizzata, che può essere sfruttata come un sito interessante per la consegna locale della droga, la consegna sistemica della droga e la consegna mirata della droga (CNS).

L’anatomia e la fisiologia della regione olfattiva è tale che può fornire un percorso diretto al CNS, con conseguente maggiore concentrazione di droga in diverse regioni del cervello. L’ulteriore vantaggio di questa regione è che fornisce vie di trasporto del farmaco sia intracellulari che extracellulari al SNC. Affinché un certo farmaco venga trasportato attraverso una di queste due vie, dipende anche da altri fattori che sono legati alle proprietà fisico-chimiche del farmaco e ai recettori specifici presenti sui neuroni olfattivi.

Le applicazioni nasali di decongestionanti topici o di farmaci antinfiammatori sono le consegne di farmaci nasali topici più popolari. Per alcuni composti, la consegna di farmaci attraverso la via nasale fornisce un accesso diretto all’assorbimento sistemico. L’assorbimento del farmaco attraverso la cavità nasale può essere descritto come diffusione del farmaco nella circolazione del sistema attraverso la mucosa nasale. L’assorbimento della mucosa attraverso la cavità nasale di solito segue: rilascio del farmaco, penetrazione (ingresso in uno strato), permeazione (passaggio di uno strato), e assorbimento (assorbimento nel sistema vascolare). Supponendo l’esistenza di una via olfattiva al cervello negli esseri umani, rimane un’area da esplorare e capire in che misura contribuisce alla disponibilità nervosa centrale dei farmaci somministrati per via nasale.

L’ANATOMIA NASALE

Il setto nasale divide il naso umano in due metà simmetriche uguali. La parte posteriore della cavità nasale è chiamata rinofaringe, e ogni metà simmetrica si apre all’ambiente. Entrambe le metà della cavità nasale sono costituite dalle seguenti quattro regioni:1,2

Vestibolo: non è molto vascolarizzato e la permeabilità dei farmaci attraverso questa regione è molto scarsa.

Atrio: la vascolarizzazione in questa parte della cavità nasale è bassa, il che comporta una permeabilità moderata dei farmaci.

Regione respiratoria: questa parte della cavità nasale è altamente vascolarizzata e quindi la permeabilità dei farmaci da questa regione è buona.

Regione olfattiva: è altamente vascolarizzata, il che comporta un’alta permeabilità dei farmaci. Questa regione è anche riportata come un sito potenziale per il trasporto dei farmaci dal naso al cervello.

BARRIERE AL TRASPORTO DEI FARMACI DAL NASO AL CERVELLO

Proprietà fisico-chimiche del farmaco

Il peso molecolare, la lipofilia e il grado di dissociazione sono le proprietà primarie del farmaco che dettano il tasso e la misura del trasporto dei farmaci dalla mucosa nasale al cervello.

Per quanto riguarda il peso molecolare relativo, ci sono stati studi in cui è stato studiato l’effetto del peso molecolare, ed è stato osservato che all’aumentare del peso molecolare del farmaco somministrato per via nasale, la concentrazione del farmaco nel cervello è diminuita. Diversi pesi molecolari di destrani marcati con fluorescenza FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) e FD40 (40500 Da) sono stati somministrati per via nasale e endovenosa. La concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale (CF) è stata valutata dopo la somministrazione per via endovenosa, ed è stato riscontrato che non sono stati rilevati destrani etichettati in modo fluorescente nel CSF. Anche se FD4, FD20 e FD40 sono stati rilevati nel CSF dopo la somministrazione nasale, la concentrazione è diminuita con l’aumento del peso molecolare dei destrani. La maggior parte dei piccoli pesi molecolari (<400 Da) molecole di droga vengono assorbiti facilmente e sono buoni candidati per il trasporto al cervello attraverso la mucosa nasale.3 pesi molecolari superiori a 1000 Da mostrano scarsa capacità di ottenere assorbito al cervello attraverso la mucosa nasale. Grandi molecole, come peptidi e proteine, sono state valutate anche per la loro capacità di essere assorbite attraverso la cavità nasale.3

Per quanto riguarda la lipofilia, i farmaci lipofili sono noti per mostrare un alto assorbimento attraverso la mucosa nasale. Questo epitelio nasale è noto per comportarsi come un setaccio lipidico, che fa penetrare i farmaci lipofili nella mucosa nasale. Si è anche osservato che esiste una correlazione lineare tra il coefficiente di distribuzione olio-acqua del farmaco e la sua costante di tasso di assorbimento.4 I farmaci lipofili, come i sulfamidici, sono stati testati in modelli animali in cui la concentrazione del farmaco nel CSF è aumentata come risultato del trasporto diretto dal naso al cervello dopo la somministrazione nasale. I farmaci lipofili, come l’alprenololo e il propranololo, sono stati ben assorbiti dalla mucosa nasale rispetto al farmaco idrofilo metoprololo.5

Per quanto riguarda il grado di dissociazione, la concentrazione del farmaco nel CF è inversamente proporzionale al grado di dissociazione. È quindi importante capire che il grado di ionizzazione di un farmaco che viene somministrato per via nasale può influenzare la capacità del farmaco di essere assorbito nella mucosa nasale e le sue concentrazioni nel CSF. Diltiazem HCl e paracetamolo sono stati usati come farmaci modello per studiare le proprietà fisico-chimiche del farmaco in relazione all’assorbimento nasale. I risultati di questo studio hanno concluso che esiste una relazione quantitativa tra il coefficiente di partizione e la costante di assorbimento nasale.4

Concentrazione del farmaco, dose & Volume di somministrazione

La concentrazione del farmaco, la dose e il volume della dose somministrata sono tutti fattori importanti che possono influenzare la consegna nasale del farmaco al cervello. L’assorbimento nasale dei farmaci aumenta con l’aumentare della concentrazione del farmaco nel sito di somministrazione. Questo fenomeno è più prominente con i farmaci che vengono assorbiti per diffusione passiva come meccanismo primario di assorbimento del farmaco. Concentrazioni più elevate di farmaci somministrati in volumi elevati possono influire negativamente sull’assorbimento del farmaco a causa di effetti avversi locali e, in alcuni casi, si traduce in danni alla mucosa nasale. Questo è il motivo per cui diventa importante rendersi conto che la cavità nasale ha una capacità limitata e quindi il dosaggio per la somministrazione nasale deve essere relativamente basso (da 25 a 200 μl).6

La clearance mucociliare

Una delle importanti funzioni della cavità nasale è la rimozione di polvere, allergeni e batteri come parte della normale funzione fisiologica. Affinché i farmaci mantengano la concentrazione desiderata e il volume erogato dopo la somministrazione nasale, in modo che la dose terapeutica possa essere assorbita, è importante che i farmaci abbiano un tempo di permanenza prolungato nella cavità nasale. La deposizione del farmaco nella mucosa nasale può essere ottenuta con diversi approcci di formulazione e mantenendo il pH della formulazione nasale nell’intervallo di pH 4,5-6,5.7 Sono state usate diverse forme di dosaggio per aumentare il tempo di residenza nella cavità nasale. Queste includono gelatina, emulsioni, unguenti, liposomi, microsfere e nanoparticelle preparate con metodi di resina a scambio ionico. I preparati bioadesivi, le microsfere di amido e le formulazioni a base di chitosano sono state ampiamente studiate, con il risultato di migliorare le proprietà bioadesive e aumentare il tempo di residenza sulla superficie epiteliale nasale.8,9

Presenza di attività enzimatica

La presenza di enzimi nella cavità nasale può formare una barriera enzimatica che è nota per influenzare la stabilità del farmaco nella cavità nasale. Le proteine e i peptidi sono soggetti alla degradazione da parte di proteasi e amino-peptidasi all’interno della cavità nasale. Anche se non è esatto come l’effetto di primo passaggio che i farmaci subiscono dopo la somministrazione orale, l’attività enzimatica nella cavità nasale può risultare in effetti terapeutici diminuiti. La presenza di enzimi P450 è molto più alta nella mucosa nasale rispetto alla mucosa respiratoria.10

Differenza nelle specie animali

La mucosa nasale e la sua fisiologia sono molto diverse da una specie all’altra. La superficie della mucosa olfattiva varia nei diversi animali. Ratti e topi sono stati ampiamente utilizzati come animali da esperimento. L’area olfattiva nei ratti è più del 50% dell’intera superficie della cavità nasale rispetto all’uomo in cui la regione olfattiva è solo dal 3% al 5% dell’intera cavità nasale. È quindi molto importante prendere in considerazione le differenze anatomiche e istologiche (Tabella 1) quando si estrapolano i risultati degli esperimenti sugli animali agli esseri umani.11-13

Raccomandazioni per superare le barriere al trasporto dei farmaci dal naso al cervello

Ci sono stati diversi approcci innovativi valutati in modelli animali per superare le barriere alla consegna di farmaci dal naso al cervello attraverso la via nasale. Gli sforzi sono stati concentrati verso l’aumento del tempo di residenza nella mucosa nasale e la modifica delle proprietà fisico-chimiche del farmaco usando eccipienti funzionali e tecnologie innovative di consegna dei farmaci. Alcuni esempi di queste tecnologie innovative includono una combinazione di polimeri mucoadesivi, potenziatori dell’assorbimento e dispositivi di consegna del farmaco mirati alla consegna precisa del farmaco all’interno della cavità nasale.

Approccio al farmaco

Come precedentemente discusso, le proprietà fisico-chimiche dei farmaci, come il peso molecolare e la lipofilia, sono parametri critici che hanno la maggiore influenza sulla consegna del farmaco al cervello attraverso l’epitelio nasale. Una strategia di prodrug può aiutare a modificare queste proprietà in modo tale che il tasso e l’estensione dell’assorbimento del farmaco aumentino nella cavità nasale. Studi sperimentali sia in vivo che ex vivo hanno dimostrato che l’assorbimento rapido e completo del farmaco può essere attribuito al grado di lipofilia e al minor peso molecolare del composto di prova. Diversi prodrugs idrosolubili dell’estere alchilico della Ldopa sono stati somministrati ai ratti attraverso la via nasale, ed è stato osservato che la concentrazione del prodrug di estere butilico della Ldopa era significativamente più alta nel SNC dei ratti rispetto al farmaco genitore.14 Mentre questo approccio ha dimostrato di funzionare in molte piccole molecole, questa strategia presenta alcune sfide per grandi molecole, come le proteine e altri biologici. È stato difficile aumentare la lipofilia delle proteine in quanto ci può essere un impatto significativo sulla struttura spaziale della proteina, con conseguente diminuzione dell’attività biologica.14

Approccio innovativo alla formulazione

Mantenere un’alta concentrazione di farmaco per la diffusione passiva sull’epitelio nasale è importante, e per ottenere questo, è necessario ottimizzare la deposizione precisa del farmaco e il tempo di residenza esteso. Ci sono diverse formulazioni e dispositivi nasali che sono progettati per superare queste sfide. Il disegno sperimentale in cui la N-ciclopentiladenosina (CPA) è stata formulata con mannitolo-lecitina e le microparticelle di chitosano cloridrato sono state somministrate ai ratti tramite somministrazione nasale ha mostrato una maggiore quantità di CPA presente nel SNC dei ratti rispetto alla CPA libera. La formazione di cloridrato di chitosano ha portato a una quantità 10 volte maggiore di CPA nel CSF rispetto alla formulazione di microparticelle di mannitollecitina.16

Absorption Enhancers &Inibitori enzimatici

I farmaci che sono altamente lipofili in natura e hanno anche un peso molecolare molto basso potrebbero non avere bisogno di un approccio di formulazione specializzato, compreso l’uso di enhancer di assorbimento. Gli stimolatori dell’assorbimento possono essere utilizzati nei casi in cui il farmaco presenta una scarsa permeabilità di membrana, ha grandi dimensioni molecolari ed è suscettibile di degradazione enzimatica da parte degli aminopeptidi.17,19,20 I farmaci che sono formulati utilizzando gli stimolatori dell’assorbimento possono conferire le seguenti proprietà che risulteranno in una maggiore biodisponibilità del farmaco dopo la somministrazione nasale:

– Migliorare la solubilità del farmaco

– Ridurre la tensione superficiale del muco

– Diminuire l’attività enzimatica che può mantenere il farmaco nella sua forma stabile

Dispositivi nasali di consegna del farmaco

I dispositivi di consegna del farmaco sono stati trovati per giocare un ruolo importante nel garantire che l’intero farmaco sia consegnato al sito di destinazione nella cavità nasale. È difficile consegnare con precisione il farmaco alla regione olfattiva della cavità nasale umana perché questa regione si trova in alto nella cavità nasale, sopra le conchiglie superiori. Quest’area è esposta a un volume molto basso dell’aria che penetra nella cavità nasale e può risultare in dosi inferiori del farmaco che raggiungono la regione olfattiva. Alcuni dei nuovi dispositivi proprietari che hanno mostrato differenze significative in seguito alla somministrazione del farmaco per via nasale sono mostrati nella tabella 2.18-21

Anche se gli studi iniziali di proof-of-concept utilizzando questi nuovi dispositivi di somministrazione nasale del farmaco mostrano risultati promettenti, hanno ancora bisogno di essere ulteriormente testati utilizzando diversi tipi di molecole destinate a essere consegnate al SNC/ cervello attraverso la cavità nasale/via di somministrazione del farmaco.

CONCLUSIONE

La somministrazione di farmaci attraverso la via nasale è probabilmente uno dei metodi più non invasivi di aggirare la BBB per la consegna di farmaci mirati per i disturbi del SNC. Dopo aver esaminato gli esperimenti clinici pubblicati in questo settore della consegna dei farmaci, è evidente che la progettazione della formulazione, alterando le proprietà fisico-chimiche del farmaco, l’aggiunta di potenziatori di assorbimento e polimeri mucoadesivi ha portato a una maggiore biodisponibilità dei farmaci in modelli animali attraverso la via nasale rispetto alla somministrazione parenterale dello stesso farmaco. La Figura 1 mostra una combinazione di parametri ideali per massimizzare la somministrazione di farmaci dal naso al cervello.

Perché l’obiettivo finale degli studi su modelli animali è quello di raccogliere dati e parametri che possono essere tradotti in studi umani, esiste ancora una lacuna nello stabilire correlazioni significative. Le differenze nell’anatomia e nella fisiologia del naso animale e del naso umano sono molto significative e rendono difficile correlare i risultati degli studi. Inoltre, la correlazione tra la quantità di dose consegnata attraverso la via nasale rispetto alla quantità di dose biodisponibile nel SNC delle specie animali non esiste. Questo è dovuto al fatto che negli studi clinici che utilizzano modelli animali vengono utilizzati alti volumi di dosi, e queste dosi non sono praticamente possibili per la somministrazione umana.

Riconoscimenti

L’autore desidera ringraziare i dottori Pankaj Desai, William Siebel, e Giovanni Pauletti del James L Winkle College of Pharmacy, Università di Cincinnati, per la loro guida e supporto.

1. Temsamani J. Consegnare i farmaci al cervello-battendo la barriera emato-encefalica. Eur Biopharm Rev Autumn. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Cinetica e specificità dell’assorbimento dell’insulina dal plasma al liquido cerebrospinale. Am J Physiol. 1990:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Deposito nasale e nell’uomo: confronto tra un dispositivo di polvere bidirezionale e una tradizionale pompa a spruzzo liquido. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S, et al. Il trasporto di un farmaco nel liquido cerebrospinale direttamente dalla cavità nasale: la relazione con la lipofilia del farmaco. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Studi sul coefficiente di ripartizione ottanolo-acqua e l’assorbimento nasale del farmaco. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. La somministrazione intranasale di interferone beta bypassa la barriera emato-encefalica per colpire il sistema nervoso centrale e i linfonodi cervicali: una strategia di trattamento non invasiva per la sclerosi multipla. J Neuroimmunol. 2004;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Problemi di permeabilità nella consegna nasale della droga. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Composizioni di consegna nasale della droga contenenti nicotina. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Studio pilota di morfinaechitosan nasale per il sollievo del dolore da rottura in pazienti con cancro. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Consegna della droga intranasale per il targeting del cervello. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomia, fisiologia e funzione delle cavità nasali in salute e malattia. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Consegna intranasale di prodotti biologici al sistema nervoso centrale. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Fattori anatomici e istologici che influenzano la consegna intranasale di farmaci e vaccini. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Assorbimento cerebrale di un profarmaco Zidovudine dopo la somministrazione nasale di microparticelle lipidiche solide. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formulazione e design del dispositivo per aumentare la consegna del farmaco dal naso al cervello. J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Frey WH II. Percorsi trigeminali consegnare un farmaco a basso peso molecolare dal naso al cervello e strutture orofacciali. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. L’enzima lisosomiale può bypassare la barriera emato-encefalica e raggiungere il SNC dopo la somministrazione intranasale. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Consegna intranasale: aspetti fisiochimici e terapeutici. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Rapida consegna intranasale di cloramfenicolo acetiltransferasi nella forma attiva a diverse regioni del cervello come modello per la terapia enzimatica nel SNC. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Studi di permeazione ed esame istologico della mucosa nasale di pecora dopo la somministrazione di diverse formulazioni nasali con o senza potenziatori di assorbimento. Tecnologia di consegna della droga. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Dispositivi di somministrazione nasale di farmaci: caratteristiche e prestazioni in una prospettiva clinica – una revisione. Drug Deliv Transl Res. 2013;3:42-62.

22. Lisbeth I. Consegna intranasale al sistema nervoso centrale: Capitolo del libro

25. (Barriera emato-encefalica nella scoperta della droga: Ottimizzazione dell’esposizione cerebrale dei farmaci del SNC e minimizzazione degli effetti collaterali del cervello per i farmaci periferici, prima edizione. A cura di Li Di e Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Published 2015 by John Wiley & Sons, Inc.).

Per visualizzare questo numero e tutti i numeri arretrati online, si prega di visitare www.drug-dev.com