Il fegato è il più importante organo di metabolizzazione dei farmaci, dotato di una pletora di enzimi metabolizzatori e trasportatori per facilitare l’ingresso e la rimozione dei farmaci attraverso il metabolismo e/o l’escrezione biliare. Per questo motivo, molta attenzione circonda lo sviluppo di concetti di clearance, che si basano sulla normalizzazione del tasso di rimozione per l’ingresso o la concentrazione arteriosa. Così facendo, alcuni autori hanno recentemente affermato che ciò implica un modello specifico di eliminazione epatica, vale a dire il modello di equilibrio venoso (WSM) ampiamente utilizzato. Questo commento contesta questa affermazione e mira a fornire una discussione completa non solo del WSM ma di altri modelli di eliminazione epatica attualmente applicati – il modello del tubo parallelo (PTM), il modello di dispersione (DM), il modello epatico zonale (ZLM) e il modello del tempo di transito capillare eterogeneo di Goresky e collaboratori (GM). Il WSM, il PTM e il DM differiscono nei modelli di flusso sanguigno interno, assumendo rispettivamente flussi alla rinfusa, alla spina e dispersivi, che rendono diversi gradi di miscelazione all’interno del fegato che sono caratterizzati dalle grandezze del numero di dispersione (DN), con conseguenti diverse implicazioni riguardanti la concentrazione di substrato (non legato) nel fegato (CuH). I primi modelli presupponevano una distribuzione limitata alla velocità di perfusione, che da allora sono stati modificati per includere il trasporto limitato alla membrana. I recenti sviluppi associati alle idee sbagliate e alla sensibilità dei modelli sono qui affrontati. Poiché il WSM è stato e probabilmente rimarrà ampiamente utilizzato, i pro e i contro di questo modello rispetto alla realtà fisiologica sono ulteriormente discussi.