A metà degli anni ’90 Beutler, in collaborazione con Jack Sipe, un neurologo della Scripps, ha condotto diversi studi clinici per esplorare l’utilità della cladribina nella sclerosi multipla, sulla base degli effetti immunosoppressivi del farmaco. L’intuizione di Sipe sulla sclerosi multipla e l’interesse di Beutler per la SM, dovuto al fatto che sua sorella ne era affetta, portarono a una collaborazione molto produttiva:17 Ortho-Clinical, una filiale di J&J, presentò una NDA per la cladribina per la SM nel 1997, ma la ritirò alla fine degli anni ’90 dopo che una discussione con la FDA dimostrò che sarebbero stati necessari più dati clinici.
Ivax acquisì i diritti per la somministrazione orale della cladribina per trattare la SM da Scripps nel 2000, e si associò con Serono nel 2002. Ivax è stata acquisita da Teva nel 2006, e Merck KGaA ha acquisito il controllo del business dei farmaci di Serono nel 2006.
È stata sviluppata una formulazione orale del farmaco con ciclodestrina:16 e Ivax e Serono, e poi Merck KGaA hanno condotto diversi studi clinici. Merck KGaA ha presentato una domanda all’Agenzia europea dei medicinali nel 2009, che è stata respinta nel 2010, e un appello è stato negato nel 2011.:4-5 Allo stesso modo la NDA di Merck KGaA con la FDA respinta nel 2011. Le preoccupazioni erano che diversi casi di cancro erano sorti, e il rapporto tra beneficio e danno non era chiaro per i regolatori.:54-55 I fallimenti con la FDA e l’EMA sono stati un colpo per Merck KGaA e sono stati uno di una serie di eventi che hanno portato ad una riorganizzazione, licenziamenti, e la chiusura della struttura svizzera dove era sorto Serono. Tuttavia, diversi studi clinici sulla SM erano ancora in corso al momento dei rifiuti, e Merck KGaA si è impegnata a completarli. Una meta-analisi dei dati degli studi clinici ha dimostrato che la cladiribina non ha aumentato il rischio di cancro alle dosi utilizzate negli studi clinici.
Nel 2015, Merck KGaA ha annunciato che avrebbe nuovamente cercato l’approvazione normativa con i dati degli studi clinici completati in mano, e nel 2016 l’EMA ha accettato la sua domanda di revisione. Il 22 giugno 2017, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha adottato un parere positivo, raccomandando la concessione di un’autorizzazione alla commercializzazione per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla.
Finalmente, dopo tutti questi problemi è stata approvata in Europa, nell’agosto 2017, per la SMRR altamente attiva.
EfficaciaModifica
Cladribina è un trattamento efficace per la SM recidivante remittente, con una riduzione del tasso annuale di ricadute del 54,5%. Questi effetti possono essere sostenuti fino a 4 anni dopo il trattamento iniziale, anche se non vengono somministrate ulteriori dosi. Pertanto, la cladribina è considerata una terapia di ricostituzione immunitaria altamente efficace nella SM. Come per l’alemtuzumab, la cladribina viene somministrata in due cicli a distanza di circa un anno. Ogni corso consiste in una dose basata sul peso corporeo, data in cinque giorni, nel primo mese, seguita da un secondo dosaggio di altre 4-5 compresse il mese successivo Durante questo periodo e dopo la dose finale i pazienti sono monitorati per gli effetti avversi e i segni di ricaduta.
SicurezzaModifica
Rispetto all’alemtuzumab, la cladribina è associata a un tasso inferiore di linfopenia grave. Sembra anche avere un tasso più basso di eventi avversi comuni, specialmente infezioni da lievi a moderate Poiché la cladribina non è una terapia biologica ricombinante, non è associata allo sviluppo di anticorpi contro il farmaco, che potrebbero ridurre l’efficacia delle dosi future. Inoltre, a differenza dell’alemtuzumab, la cladribina non è associata all’autoimmunità secondaria.
Questo è probabilmente dovuto al fatto che la cladribina mira più selettivamente alle cellule B. A differenza di alemtuzumab, la cladribina non è associata a un rapido ripopolamento del pool di cellule B del sangue periferico, che poi “supera” il numero originale fino al 30%. Invece, le cellule B si ripopolano più lentamente, raggiungendo un numero di cellule B totali quasi normale a 1 anno. Questo fenomeno e il relativo risparmio di cellule T, alcune delle quali potrebbero essere importanti nella regolazione del sistema contro altre reazioni autoimmuni, si pensa spieghi la mancanza di autoimmunità secondaria.
Uso nella pratica clinicaModifica
La decisione di iniziare la cladribina nella SM dipende dal grado di attività della malattia (come misurato dal numero di ricadute nell’ultimo anno e dalle lesioni T1 che evidenziano il gadolinio alla RM), dal fallimento delle precedenti terapie modificanti la malattia, dai potenziali rischi e benefici e dalla scelta del paziente.
Nel Regno Unito, il National Institute for Clinical Excellence (NICE) raccomanda la cladribina per il trattamento della SMRR altamente attiva negli adulti se le persone hanno: “sclerosi multipla recidivante-remittente grave in rapida evoluzione, vale a dire almeno 2 ricadute nell’anno precedente e almeno 1 lesione T1 che evidenzia il gadolinio alla risonanza magnetica di base” o “sclerosi multipla recidivante-remittente che ha risposto in modo inadeguato al trattamento con la terapia modificante la malattia, definita come 1 ricaduta nell’anno precedente ed evidenza di attività di malattia alla risonanza magnetica.”
Le persone con SM richiedono una consulenza sui benefici previsti della cladribina nel ridurre il rischio di ricaduta e di progressione della malattia, rispetto al rischio di effetti avversi come mal di testa, nausea e infezioni lievi o moderate. Le donne in età fertile devono anche essere informate che non devono concepire durante l’assunzione di cladribina, a causa del rischio di danni al feto.
La cladribina, come preparazione orale da 10 mg Mavenclad, viene somministrata in due cicli di compresse a distanza di circa un anno. Ogni ciclo consiste di quattro o cinque giorni di trattamento nel primo mese, seguito da altri quattro o cinque giorni di trattamento nel secondo mese. La dose raccomandata di Mavenclad è di 3,5 mg/kg per 2 anni, somministrata in due cicli di trattamento di 1,75 mg/kg/anno. Pertanto, il numero di compresse somministrate in ogni giorno di trattamento dipende dal peso della persona.
Dopo il trattamento, le persone con SM vengono monitorate con regolari esami del sangue, guardando in particolare la conta dei globuli bianchi e la funzionalità epatica. I pazienti devono essere seguiti regolarmente dal loro neurologo curante per valutare l’efficacia, e devono essere in grado di contattare il loro servizio SM in caso di effetti avversi o ricadute.Dopo i primi due anni di trattamento attivo potrebbe non essere necessaria un’ulteriore terapia, poiché la cladribina ha dimostrato di essere efficace per almeno quattro anni dopo il trattamento. Tuttavia, se i pazienti non rispondono, le opzioni includono il passaggio ad altre terapie altamente efficaci che modificano la malattia, come alemtuzumab, fingolimod o natalizumab.