Abstract
La chetoacidosi diabetica (DKA) è una complicazione acuta del diabete mellito, sia di tipo I che di tipo II, così come altri tipi con diabete come il diabete mellito gestazionale. È caratterizzata da livelli di glucosio nel sangue superiori a 250 mg/dL e acidosi metabolica (pH < 7,3 e bicarbonato sierico < 15 mEq/dL) con un gap anionico aumentato e la presenza di corpi chetonici nel sangue o nelle urine. All’interno di questa patologia, esiste un sottogruppo di patologie che si caratterizzano per essere presenti senza segni di iperglicemia, ponendo una sfida diagnostica per l’assenza del segno principale della patologia e la diversità della loro fisiopatologia. In questo articolo, presenteremo 3 casi clinici con 3 diverse forme di presentazione clinica: un caso di DKA in gravidanza, un caso di DKA associato all’uso di inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2) e un terzo caso legato alla sepsi, insieme a una revisione narrativa della letteratura sull’argomento.
1. Introduzione
La chetoacidosi diabetica è una complicazione acuta del diabete. Viene diagnosticata attraverso risultati di laboratorio che mostrano un’acidosi metabolica con un gap aumentato e la presenza di corpi chetonici nel sangue o nelle urine. Il più delle volte, è presente con iperglicemia. La presentazione clinica di questa patologia è varia, andando dal dolore addominale al deterioramento sensoriale e al coma.
La fisiopatologia dell’iperglicemia nella chetoacidosi diabetica ha 3 capisaldi: un aumento della gluconeogenesi, un aumento della glicogenolisi e una diminuzione dell’assorbimento periferico del glucosio dovuto a una diminuzione dell’azione dell’insulina nei recettori o una diminuzione dei livelli di insulina. Questo impedisce al glucosio di essere trasportato all’interno delle cellule e di essere utilizzato come combustibile metabolico. D’altra parte, c’è un aumento della lipolisi e gli acidi grassi iniziano ad essere utilizzati nel fegato, dove vengono metabolizzati in corpi chetonici, che possono essere assorbiti dalla maggior parte delle cellule.
La chetoacidosi diabetica è definita dalla presenza di livelli di glucosio nel sangue superiori a 250 mg/dL, essendo questo il dato principale, associato ad acidosi metabolica (pH < 7,3 e bicarbonato sierico < 15 mEq/dL) con un aumentato gap anionico e la presenza di corpi chetonici nel sangue e/o nelle urine. Esistono diverse forme di presentazione che differiscono dalla presentazione abituale descritta in letteratura, come il caso della chetoacidosi diabetica normoglicemica. Questa patologia è stata descritta per la prima volta da Munro nel 1973 ma, nel suo lavoro, ha studiato pazienti con livelli di glucosio nel sangue inferiori a 300mg/dL. Attualmente, la definizione è in linea con i livelli di glucosio nel sangue sotto 250mg/dL . Il 6% dei pazienti presenta livelli di glucosio nel sangue inferiori a 300 mg/dL e circa l’1% dei pazienti presenta livelli inferiori a 180 mg/dL. Le cause più comuni sono la somministrazione di insulina durante il tragitto verso l’ospedale e il digiuno. La diagnosi e il trattamento di questa patologia richiedono una profonda conoscenza fisiopatologica, poiché può essere scatenata da diverse eziologie. In questa rassegna, presenteremo 3 casi completamente diversi di chetoacidosi diabetica normoglicemica.
2. Caso clinico 1
Una donna di 22 anni con una storia di diabete mellito (diagnosticato a 7 anni) è trattata con insulina glargine e con una buona aderenza al trattamento, con ipotiroidismo e 2 precedenti ricoveri in terapia intensiva a causa di chetoacidosi diabetica in cui i livelli di glucosio nel sangue erano superiori a 300 mg/dL.
Il paziente ha cercato la consultazione a causa di vomito e dolore addominale 12 ore dopo la comparsa. All’esame fisico, l’addome era disteso con dolore diffuso e nessun segno di irritazione peritoneale. I risultati di laboratorio hanno mostrato i seguenti valori: pH: 7,25; bicarbonato: 10 mEq/dL; BE: -14,9; glicemia: 153 mg/dL e chetonemia positiva. I risultati di laboratorio all’ammissione sono riportati nella tabella 1. Alla diagnosi di chetoacidosi diabetica normoglicemica, nel contesto delle alterazioni del ciclo mestruale e allo scopo di studiare la causa scatenante, sono stati richiesti i livelli di subunità beta della gonadotropina corionica umana: 98,928 IU/L. È stata eseguita un’ecografia transvaginale che ha mostrato un sacco gestazionale con un embrione all’interno. La rianimazione fu iniziata con cristalloidi parenterali somministrati a 250 mL/h durante 24 ore. Sono state intervallate soluzioni saline isotoniche e soluzioni polielettrolitiche. L’entrata totale è di 7000 ml / 24 ore. Il volume urinario è di 2750 ml/24 ore. Il bilancio positivo è di 4250 ml/24 ore. L’infusione continua di insulina è stata iniziata, come descritto in letteratura (ricevendo un totale di 100 UI in 48 ore). Il progresso è stato dimostrato con il miglioramento delle condizioni cliniche e il monitoraggio di laboratorio ogni 8 ore: pH 7,47; bicarbonato di 22 mEq/dL con livelli di glucosio nel sangue nel range normale (< 200 mg/dl). La dose abituale di insulina glargine è stata ripristinata e il paziente è stato dimesso.
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3. Caso clinico 2
Una donna di 50 anni, ex fumatrice, con una storia di ipertensione arteriosa, dislipidemia, cancro al seno sinistro che ha richiesto chemioterapia, radioterapia e chirurgia, ipotiroidismo, e diabete mellito tipo II, è trattata con 10 mg/giorno di Dapagliflozin, 1000 mg di Metformina ogni 12 ore, e insulina NPH a 40 e 60 UI. Il paziente ha chiesto un consulto a causa di dolori addominali, diarrea e febbre. Al momento del ricovero, il paziente era vigile, tachipnoico, e presentava un dolore addominale diffuso senza segni di irritazione peritoneale. È stata richiesta un’ecografia addominale che ha mostrato la cistifellea con calcoli multipli. I risultati di laboratorio completi sono mostrati nella tabella 1. Nel contesto di leucocitosi, insufficienza renale acuta e grave acidosi metabolica, il paziente è stato ricoverato in terapia intensiva con una diagnosi di sepsi. A causa della presenza di acidosi metabolica con un gap di 32, è stato richiesto un test della chetonemia. Il risultato fu positivo e al paziente fu diagnosticata una chetoacidosi diabetica euglicemica.
Dopo aver iniziato il trattamento con una pompa a infusione continua di insulina e la somministrazione di acqua, il paziente fu dimesso dall’ospedale dopo 5 giorni.
4. Caso clinico 3
Un paziente maschio di 74 anni con una storia di ipertensione arteriosa, diabete mellito non insulino-dipendente medicato con agenti ipoglicemici orali, cardiopatia ischemica con posizionamento di stent, insufficienza renale cronica nonoligurica e cirrosi epatica criptogenetica ha richiesto un trapianto di fegato e successivamente ha subito una trombosi della vena porta che ha richiesto l’anticoagulazione. Il paziente ha cercato la consultazione dopo 3 giorni di passaggio di feci liquide, insieme all’emesi. Ha negato di avere picchi di febbre e, in quella data, ha consultato il reparto di emergenza di questa istituzione, in cui è stato ammesso sentendosi vigile, con AT: 130/64, frequenza cardiaca: 108 battiti al minuto e SO2: 97% con aria ambiente. All’esame fisico, il paziente era vigile, tachipnoico e con le mucose secche. I risultati di laboratorio all’ammissione sono riportati nella tabella 1. È stato richiesto un test della chetonemia e il risultato è stato positivo. La presentazione clinica è stata interpretata come disidratazione secondaria a perdite gastrointestinali e chetoacidosi diabetica euglicemica. La rianimazione è stata iniziata con cristalloidi, una pompa di infusione continua di insulina e la somministrazione di bicarbonato per via endovenosa. Dopo 48 ore, il paziente ha presentato i criteri di risoluzione della DKA.
5. Discussione
La chetoacidosi diabetica glicemica è una sfida diagnostica per i medici curanti, poiché non c’è iperglicemia. D’altra parte, ci sono molte cause di acidosi metabolica nei pazienti in unità di terapia intensiva, anche se, quando si analizza il gap, l’acidosi metabolica ad alto gap è meno frequente dell’acidosi ipercloremica . Pertanto, conoscere questa patologia è fondamentale nel trattamento dei pazienti con diabete. Inoltre, i fattori scatenanti sono vari e, in questo studio, abbiamo presentato 3 casi con due diverse cause fisiopatologiche.
Questa patologia è scatenata da molteplici cause (Tabella 2). I seguenti meccanismi fisiopatologici sono comuni a tutte le cause: una diminuzione dell’azione o della secrezione di insulina con una diminuzione dell’assorbimento totale di glucosio a livello cellulare, un aumento della produzione di ormoni controregolatori e una diminuzione della produzione di glucosio da parte del fegato o un aumento dell’escrezione di glucosio nelle urine.
Digiuno
Uso di insulina prima del ricovero
Gravidanza
Uso di SGLT-2
Cocaine abuse
Pancreatitis
Cirrhosis
Use of insulin pump
Sepsis
Il primo caso riguarda una paziente diabetica incinta. La ragione per cui la gravidanza normale aumenta i livelli di glucosio nel sangue si basa sulla progressiva resistenza all’insulina, che si verifica normalmente. Questa resistenza spiega anche il peggioramento del diabete pregestazionale durante la gravidanza. L’insulina esogena perde il suo effetto con il progredire della gravidanza. Questi effetti sono attribuibili alla distruzione dell’insulina da parte del rene e all’azione delle insulinasi placentari.
All’inizio della gravidanza, l’insulina mantiene la sua attività, e la sua concentrazione aumenta a causa dell’iperplasia delle cellule Beta delle isole pancreatiche, indotta dalle alte concentrazioni di steroidi placentari. Come risultato di questi cambiamenti, la glicemia a digiuno diminuisce. L’effetto principale dell’insulina nel corpo è quello di permettere l’immagazzinamento di substrati nutritivi per soddisfare i bisogni energetici. L’apporto di cibo è intermittente mentre il consumo di energia è costante da dove nasce la necessità di immagazzinamento. L’organismo materno immagazzina energie sotto forma di glucosio e grassi. Inoltre, la gonadotropina corionica umana provoca il vomito, che causa il digiuno, la disidratazione e l’acidosi metabolica.
Con il progredire della gravidanza, l’attività degli usuali ormoni controregolatori come il lattogeno placentare umano, che viene sintetizzato dal trofoblasto e rilasciato nella circolazione, riduce la sensibilità materna all’insulina, aumentando i livelli glicemici postprandiali. Il progesterone riduce la motilità gastrointestinale, aumentando l’assorbimento del glucosio. Inoltre, vi è una diminuzione della sensibilità all’insulina, in particolare nel terzo trimestre, causata dai cambiamenti ormonali che si verificano durante la gravidanza come un aumento degli estrogeni, progestinici, lattogeno placentare umano, e la secrezione di TNF-α . Tutti questi meccanismi inducono l’iperglicemia in gravidanza. D’altra parte, la placenta e il feto assorbono grandi quantità di glucosio, diminuendo i livelli ematici a digiuno. Questo porta ad un aumento della secrezione di acidi grassi materni e la loro successiva metabolizzazione in corpi chetonici .
Durante la tarda gravidanza, il feto aumenta drammaticamente il suo metabolismo basato sul glucosio e accentua il suo processo anabolico con la crescita. D’altra parte, il metabolismo materno entra in un processo catabolico per inviare tutto il glucosio al feto attraverso la placenta, utilizzando il grasso come combustibile primario. Nel paziente diabetico, la diminuzione dell’apporto di insulina colpisce profondamente il metabolismo generale, in particolare a livello del fegato, del muscolo e del tessuto adiposo, che sono punti di azione essenziali dell’insulina. L’assenza di questo ormone causa una distorsione dell’omeostasi. I livelli plasmatici di glucosio, acidi grassi liberi e chetoni salgono a cifre estreme, il pH plasmatico e il bicarbonato scendono pericolosamente e vi è una marcata perdita di tessuto adiposo e di massa corporea. Se i livelli di insulina non vengono ripristinati, questo caso può portare alla morte.
Infine, l’alcalosi respiratoria che si verifica durante la gravidanza aumenta l’escrezione urinaria di bicarbonato, riducendo la capacità di tamponare i cambiamenti di pH causati dall’aumento della produzione di chetoni nel corpo. Questo porta alla chetoacidosi diabetica euglicemica in gravidanza.
Il tasso di incidenza della chetoacidosi diabetica in tutte le donne incinte con diabete varia tra 0,5 e 3%, essendo più comune nelle pazienti con diabete di tipo I. Tuttavia, ci sono sempre più casi di pazienti con diabete di tipo II e gestazionale. In uno studio unicentrico in cui sono stati analizzati 223.000 parti, 14.532 (6,5%) sono stati complicati a causa del diabete, solo 33 pazienti hanno presentato 40 episodi di chetoacidosi diabetica con livelli medi di glucosio nel sangue di 380 mg/dL all’ammissione, mentre solo 3 casi hanno presentato chetoacidosi diabetica euglicemica. I diversi casi di chetoacidosi diabetica euglicemica in gravidanza, la loro diagnosi iniziale e le presentazioni cliniche sono analizzati nella tabella 3. In contrasto con la maggior parte dei casi descritti in letteratura, la nostra paziente ha presentato la DKA durante il primo trimestre.
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Gli effetti dannosi della chetoacidosi sul feto sono causati dai corpi chetonici e dal glucosio che passano la barriera placentare, dalla disidratazione, che porta alla diminuzione della perfusione placentare e allo squilibrio elettrolitico. L’acidosi fetale è causata dall’iperglicemia, che porta alla diuresi osmotica e alla deplezione del volume intravascolare fetale. L’iperinsulinemia fetale aumenta l’assorbimento di ossigeno. Una diminuzione del 2,3-DPG aumenta l’affinità dell’ossigeno per l’emoglobina, riducendo la quantità di ossigeno disponibile per il feto e generando ipossia. Il disturbo elettrolitico non solo può generare aritmie materne con una conseguente diminuzione della perfusione placentare, ma anche generare aritmie fetali e rischio di arresto cardiorespiratorio. Anche se non ci sono studi che mostrano le conseguenze a lungo termine per i feti nati vivi, sono state osservate alterazioni del neurosviluppo. A differenza di altre complicazioni della gravidanza, un parto affrettato con DKA sarebbe dannoso per il feto. Pertanto, si raccomanda di stabilizzare prima la madre. Alcuni studi affermano che la mortalità fetale nei pazienti con DKA può raggiungere il 9% e la mortalità perinatale è tra il 9 e il 35%. Tuttavia, ci sono anche autori che sostengono che la chetoacidosi non è associata a un tasso di mortalità più elevato durante il primo trimestre, né a un tasso più elevato di malformazioni.
Il perno del trattamento non differisce dal trattamento della chetoacidosi iperglicemica, cioè l’idratazione e l’insulina. La differenza è che, per mantenere i livelli di glucosio nel sangue, la quantità di glucosio somministrata deve essere maggiore e, nel caso di pazienti incinte, si deve fare attenzione a mantenere livelli di glucosio nel sangue adatti al benessere del feto. Ci sono prove in letteratura che dimostrano che un valore di 250 mg/dL (Baha M. 2014) o valori tra 100 e 150 mg/dL realizzerebbero questo .
Il secondo caso è associato all’uso di inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT-2). Il tasso di incidenza della chetoacidosi diabetica nei pazienti trattati con inibitori SGLT-2 varia tra 0,16 e 0,76 casi per 1000 pazienti all’anno. In una revisione della letteratura, sono stati trovati 46 casi di chetoacidosi diabetica associati all’uso di SGLT-2 e, nel 70% dei casi, la chetoacidosi era euglicemica. Il principale meccanismo d’azione è l’inibizione dell’assorbimento del glucosio nei tubuli prossimali, aumentando la glicosuria. Inoltre, gli inibitori SGLT-2 aumentano significativamente i livelli plasmatici di glucagone attraverso una diminuzione dell’inibizione paracrina dell’insulina e forse a causa dell’inibizione del trasporto di glucosio nelle cellule α pancreatiche da parte di SGLT-2 . Allo stesso tempo, diminuiscono l’eliminazione di 3-idrossibutirrato e acetoacetato a livello renale. Inoltre, quando i livelli di glucosio nel sangue diminuiscono, i pazienti in trattamento con insulina diminuiscono la sua somministrazione. Pertanto, predominano gli effetti ormonali controregolatori, con conseguente minore inibizione della lipolisi e della lipogenesi e, quindi, l’innesco della chetoacidosi euglicemica. La casistica comprende i 3 farmaci della classe gliflozin: Dapagliflozin , Canagliflozin , e Empagliflozin .
L’ultimo caso riguarda un paziente con chetoacidosi diabetica associata a disidratazione. Durante il digiuno, quando il glicogeno epatico viene consumato, non vi è alcuna fonte di rilascio di glucosio nel sangue; tuttavia, la lipolisi e la generazione di corpi chetonici sono aumentati . Anche la disidratazione è un fattore che contribuisce allo sviluppo dell’euglicemia.
Luethi et al. hanno analizzato i livelli di glucosio nel sangue, i gas sanguigni arteriosi, la chetonemia e la chetonuria in 60 pazienti critici. Il 63% dei pazienti ha sviluppato un certo grado di chetosi (livelli di β-idrossibutirrico superiori a 0,6 mmol/L). Nel 12% dei pazienti, era grave (maggiore di 3 mmol/L), e il 33% ha sviluppato chetonuria (che era grave solo nel 2% dei pazienti). La prevalenza della chetosi era la stessa in coloro che presentavano picchi di glucosio superiori a 180 mg/dL e in quelli che non lo facevano. È interessante osservare che, in questo studio, solo 2 pazienti su 60 hanno sviluppato la chetoacidosi in base ai criteri stabiliti dalla Joint British Diabetes Society e nessuno di loro, in base ai criteri dell’ADA.
Infine, un’altra possibile causa di chetoacidosi euglicemica è la somministrazione di insulina prima del ricovero in ospedale. Altre cause sono le lesioni pancreatiche sviluppate durante la pancreatite dovuta al consumo di alcol, associato al digiuno richiesto da questa condizione, che spiegherebbe lo sviluppo della chetoacidosi euglicemica. Inoltre, l’abuso di cocaina provoca un aumento della secrezione di cortisolo e noradrenalina da parte della ghiandola surrenale, oltre agli effetti anoressizzanti di questa droga, che portano al digiuno.
6. Conclusione
La chetoacidosi diabetica euglicemica è una sfida diagnostica, non solo per l’assenza del suo segno più importante, che è l’iperglicemia, ma anche per i suoi diversi fattori scatenanti. Conoscere i diversi contesti in cui può verificarsi ci permetterà di sospettare una chetoacidosi diabetica euglicemica e iniziare un trattamento rapido e adeguato della causa precipitante, così come un’idratazione aggressiva, l’omeostasi del glucosio attraverso la somministrazione di insulina e la regolazione degli squilibri elettrolitici. Un ritardo porta a gravi complicazioni sia nel feto (nel caso del diabete gestazionale) che nel paziente, aumentando la morbilità e la mortalità in ospedale.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.