30 aprile 2019. Correlato: Relazioni della conferenza, Strategie di trattamento, Prevenzione e trasmissione dell’HIV, Ricerca sulla cura.
Simon Collins, HIV i-Base
Negli ultimi anni il ruolo potenziale degli anticorpi monoclonali ampiamente neutralizzanti (bNAbs) ha incluso la ricerca che guarda al loro uso per la prevenzione (come PrEP e per prevenire la trasmissione verticale), per il trattamento (basato sull’effetto antivirale diretto) e come parte di una strategia per una cura (sostenendo la carica virale non rilevabile fuori ART).
Sviluppo storico
Diversi studi al CROI si sono concentrati sui bNAbs, compresa un’eccellente conferenza plenaria di apertura di Michel Nussensweig della Rockefeller University, New York, che ha esaminato la scoperta e lo sviluppo degli anticorpi HIV ampiamente neutralizzanti.
Questo discorso ha incluso una storia dei rapidi sviluppi in questo campo e le implicazioni per lo sviluppo di un vaccino contro l’HIV. Anche se molti degli attuali anticorpi sono composti relativamente nuovi, era noto da molti anni che il 5-10% delle persone positive all’HIV sviluppano naturalmente anticorpi ampiamente neutralizzanti – anche se è solo di recente che gli scienziati sono stati in grado di isolarli in laboratorio. Inoltre, che lo sviluppo di queste risposte sono un processo insolito – comunemente prendendo 2-3 anni in coloro che li generano.
Il gruppo al Rockefeller e collaboratori hanno cercato di trovare i linfociti B che stanno producendo bNAbs e sviluppato nuovi metodi di clonazione degli anticorpi. Insieme ad altri gruppi hanno scoperto che la gamma di risposte anticorpali era più ampia di quanto si pensasse in precedenza e che c’erano anche molteplici possibili siti di legame sulla proteina dell’involucro dell’HIV (oltre al sito di legame del CD4). Si sono anche resi conto che i bNAbs dell’HIV sono altamente mutati come risultato di molteplici interazioni ripetute nel tempo tra il sistema anticorpale e il virus – e che un vaccino HIV di successo potrebbe quindi avere bisogno di rispecchiare questo processo a più stadi che è stato ora raggiunto in un modello murino. Anche se questo mostra la prova del concetto in un semplice sistema immunitario costruito, questo è molto diverso dal trasferimento alla complessità del sistema immunitario umano.
Anche se i bNAbs sono spesso molto costosi (>100.000 dollari), la loro efficacia nel cancro è altamente rilevante per l’HIV: essi producono sia il targeting diretto della malattia che l’impegno del sistema immunitario, dove l’immunità dell’ospite poi sradica il cancro.
3BNC117 e 10-1074
Due bNAbs sono attualmente in sviluppo più avanzato alla Rockefeller University: 3BNC117 che mira al sito di legame del CD4 e 10-1074 che mira alla base del loop V3 della proteina dell’involucro dell’HIV. L’esperienza clinica include risultati in più di 200 individui senza un segnale di gravi problemi di sicurezza.
Il gruppo si sta concentrando sul potenziale per un uso multiplo – compresa la protezione passiva; un tipo di PrEP, PEP, come trattamento antivirale alternativo all’ART nell’infezione cronica e per l’eradicazione dell’HIV.
In uno studio sui macachi che hanno trattato gli animali con bNAbs tre giorni dopo l’infezione, i ricercatori hanno osservato un periodo prolungato di carica virale HIV non rilevabile e che la viremia di rimbalzo come livelli di anticorpi è svanito dopo 50-100 giorni era inferiore a quello visto con sieroconversione. Poi, insolitamente, circa la metà degli animali (6/13) ha visto la viremia ridotta a livelli non rilevabili di nuovo senza ulteriore esposizione al bNAb. 4/13 si sono comportati come controllori d’élite e 3/13 si sono comportati come animali di controllo.
Trattare i 6/13 animali con anticorpi anti CD8 li ha fatti diventare tutti viremici – si pensa che sia simile a una risposta simile al cancro dove gli anticorpi e il virus producono complessi che immunizzano il paziente, questo ha dimostrato che il controllo virale sembra essere mediato dalle cellule CD8.
Il potenziale dei composti bNAb sono classificati in base all’ampiezza e alla potenza, ma l’emivita di questi composti è anche critica, poiché questa determina la frequenza con cui i trattamenti devono essere somministrati, e può essere estesa modificando la struttura degli anticorpi (per esempio adattandosi per utilizzare la mutazione LS).
Negli studi sull’uomo, una singola iniezione di 3BNC117 o 10-1074, ha ridotto individualmente la carica virale media di circa 1,5 log copie/mL (range: da 0,8 a 2,5) che è tornata ai livelli di base dopo quattro settimane, ma con resistenza selezionata. Tuttavia, poiché ciascuno di questi composti utilizza un sito di legame diverso, i virus non saranno resistenti incrociati.
In uno studio di fase 1b che combina entrambi gli anticorpi insieme in nove pazienti con serbatoi di HIV sensibili sia al 3BNC117 che al 10-1074, ha esteso il tempo di rimbalzo della carica virale dopo l’interruzione dell’ART a circa 15 settimane dopo l’ultimo trattamento. Questo studio ha coinvolto dando l’anticorpo combinato tre volte e prodotto tre diversi modelli di risposta.
In 4/9 partecipanti, carico virale rimbalzato con resistenza all’anticorpo con l’emivita più lunga (10-1074), una volta concentrazioni plasmatiche di 3BNC117 è sceso sotto 10 ug/mL, lasciando effetto monoterapia. In 3/9 partecipanti, la carica virale è rimbalzata solo dopo che entrambi gli anticorpi erano scesi al di sotto della soglia di rilevazione. Infine, 2/9 partecipanti sono rimasti non rilevabili per molto più tempo: uno ha rimbalzato dopo un anno e l’altro è ancora viralmente soppresso.
Entrambi questi partecipanti sono stati trattati entro sei mesi dall’infezione e hanno generato una forte risposta immunitaria a quasi tutti gli antigeni testati sia nelle risposte CD4 che CD8.
Gli studi in corso stanno ora utilizzando versioni LS a lunga durata d’azione di questi anticorpi che, ad esempio per 10-1074-LS, mantengono i livelli sopra il cut-off terapeutico di 10 ug/mL per più di tre mesi utilizzando 1 mL dose sottocutanea e notevolmente più a lungo (ben oltre un anno) utilizzando 3 mg/kg IV dose.
Si sta pianificando uno studio nel Regno Unito utilizzando questi composti.
bNAbs come prevenzione: tessuto penieno ed esposizione IV
In un abstract orale, David Garber dello US CDC ha presentato i risultati dell’utilizzo di una singola iniezione sottocutanea di 10-1074 da solo o in combinazione con 3BNC117 (10 mg di ciascun bNAb/kg) in uno studio sui macachi che utilizza i bNAbs come PrEP.
Anche se l’attuale ricerca sulla PrEP si è concentrata sulle concentrazioni del farmaco nel tessuto rettale o nel tessuto genitale femminile, ci sono dati limitati sull’esposizione attraverso altre vie. Anche se l’efficacia dall’esposizione peniena può essere estrapolata da altri studi di esposizione sessuale (le infezioni non sono state riportate con una buona aderenza). Ci sono comunque dati molto limitati sul rischio derivante dall’uso condiviso di farmaci/iniettazioni.
Entrambi questi rischi di esposizione sono stati utilizzati in uno studio sui macachi dove sono stati usati bNAbs singoli o doppi per produrre un’immunizzazione passiva contro l’HIV come PrEP.
I macachi sono stati poi messi alla prova con SHIV settimanalmente per via peniena (sacchetto prepuziale), uretra distale o per via endovenosa.
In sei animali a cui è stato somministrato solo il 10-1074 c’è stato un ritardo significativo all’infezione rispetto ai 10 animali di controllo con placebo, richiedendo una mediana di 15,5 (range da 5 a 19) rispetto a 2.5 (range da 1 a 12) sfide peniene, p=0,007).
Nello studio con doppio bNAb usando l’esposizione IV a SHIV, una mediana di 5 sfide (range da 4 a 9) è stata necessaria in cinque animali attivi contro una sola sfida (range da 1 a 1) nei due animali di controllo, p=0,014.
Nessuno dei due studi ha riportato differenze nella cinetica virale tra i gruppi attivi e di controllo dopo l’acquisizione di SHIV, quando seguiti per circa 11 settimane.
I risultati del PK hanno riportato un’infezione di breakthough legata ai livelli di clearance degli anticorpi. La protezione nel gruppo del doppio bNAb è stata guidata dalla più lunga emivita di 10-1074.
Dati iniziali sui nuovi bNAb trispecifici
Come discusso sopra, la limitata ampiezza e potenza anche dei bNAb più promettenti significa che la resistenza può svilupparsi rapidamente se usata come monoterapia ed è anche possibile in combinazioni di doppio bNAb in persone che hanno ridotta sensibilità a un composto al basale.
Sono stati mostrati risultati preliminari per un bNAb trispecifico in uno sviluppo congiunto del Vaccine Research Centre al NIAID e Sanofi in cui una singola molecola potrebbe interagire con tre regioni indipendenti dell’involucro: il sito di legame CD4, MPER e il sito del glicano V1V2.
I composti della combinazione hanno alcune delle più alte ampiezze e potenze rispetto al pannello globale di altri bNAbs. Per esempio, questo include una maggiore potenza rispetto a VRC01, 10E8 e 3BNC117 e una maggiore ampiezza rispetto a PGT121, 3BNC117 e 10-1074 ecc con una minore fuga virale rispetto ai singoli bNAbs.
L’attività antivirale fino a 3 log copie/mL è stata riportata da uno studio sul macaco SHIV (slide di dati ritirate dal webcast), con rimbalzo riportato quando i livelli di anticorpi sono scesi sotto la soglia minima. Gli studi clinici umani sono pianificati per la fine del 2019.
PGT121: risultati di fase 1 in persone HIV positive
I risultati di uno studio di fase 1 con il bNAb PGT121 sono stati riportati in dettaglio nell’ultimo numero di HTB.
Nei partecipanti nativi al trattamento, una singola infusione di PGT121 ha prodotto una riduzione mediana della carica virale di -1,7 log copie/mL nei partecipanti con alta carica virale di base, ma la rottura della resistenza al bNAb si è verificata rapidamente anche quando usato come monoterapia.
In due persone che iniziavano con bassa carica virale di base (<400 copie/mL) una singola infusione ha fatto cadere la carica virale a undetectable dove è rimasta, senza ART, per almeno i sei mesi successivi.
VRC01 come PrEP negli adulti e PEP nei neonati
Un intervento al workshop preconferenza è stato tenuto da Rosemarie Mason del NIAID sull’isolamento mirato degli anticorpi monoclonali, compresa una revisione degli studi internazionali di fase 2b VRC01 antibody-mediated prevention (AMP) in corso. Questi sono studi in doppio cieco controllati con placebo (con alcuni permessi di usare la PrEP orale) che dovrebbero avere i primi risultati più tardi quest’anno.
Elizabeth McFarland dell’Università di Colerado e colleghi hanno presentato i risultati di uno studio farmacocinetico e di sicurezza in aperto utilizzando la formulazione sub-cutanea VRC01-LS a lunga durata d’azione in 21 neonati esposti all’HIV.
Importante, in questo studio con siti negli Stati Uniti, Zimbabwe e Sudafrica, sia le madri che i neonati hanno usato ART per minimizzare il rischio di trasmissione.
I risultati farmacocinetici hanno mostrato livelli di bNAbs di protezione sufficienti a coprire il periodo di allattamento senza gravi concenrti di sicurezza. Non ci sono state trasmissioni di HIV.
commento
La ricerca sui bNAb include l’aspettativa che composti migliori e più potenti saranno scoperti nel tempo, e che questi avranno una copertura più ampia. Questi aumenteranno a loro volta le migliori combinazioni di bNAb.
Come trattamento per il cancro, i bNAb sono molto costosi (comunemente più di 100.000 sterline a ciclo per alcune indicazioni), anche se sono significativamente più economici per usi più comuni (~5000 sterline per la malattia di Crohn).
Anche se questi composti sono solitamente farmaci ad alto costo, questo dipende o sia dalla dose che dal numero di persone che probabilmente lo useranno, con poca trasparenza per il processo che le aziende usano per fissare il prezzo di un farmaco. In definitiva, il prezzo del farmaco è un artefatto della pressione politica per rendere il trattamento accessibile.
Il rischio di sviluppare resistenza alla monoterapia bNAb – è una volta che i livelli di un bNAs scendono sotto 10 ug/mL in presenza di viremia significativa – è un’importante preoccupazione per la sicurezza che dovrebbe essere considerato per studi futuri. Si spera che questo rischio sarà superato con le formulazioni a lunga durata d’azione di seconda generazione.
Alcuni dei potenziali limiti della monoterapia VRC01 evidenziati nell’intervento di Michel Nussenweig erano noti prima dell’arruolamento degli studi AMP, quindi i risultati di questi studi PrEP sono molto attesi.
Se non diversamente specificato, tutti i riferimenti sono al programma e agli abstract della Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI), 4-7 marzo 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Protezione contro le sfide penali o endovenose di SHIV da bNAb 10-1074 o 3BNC117. Conferenza sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI), 4-7 marzo 2019, Seattle. Oral abstract 100.
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http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)