Beneficio dell’endarterectomia carotidea in pazienti con stenosi moderata o grave sintomatica

Accorpamento di pazienti

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche di base dei pazienti con stenosi moderata, secondo il gruppo di trattamento.

Un totale di 2267 pazienti con stenosi inferiore al 70 per cento sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi di trattamento. Un pannello di revisione in cieco alle assegnazioni di trattamento ha escluso 41 pazienti (1,8 per cento) perché non soddisfacevano i criteri di ingresso; 24 dei 41 sono stati sottoposti a endarterectomia perché la revisione angiografica centrale ha mostrato la stenosi per essere maggiore di 70 per cento, 11 non hanno avuto evidenza angiografica di stenosi, 3 non hanno avuto un evento ischemico qualificante, 2 non hanno fornito il consenso informato, e nessuna informazione era disponibile dopo la randomizzazione per 1. I restanti 2226 pazienti idonei (1118 assegnati alla terapia medica e 1108 alla terapia chirurgica) sono stati inclusi in tutte le analisi. I gruppi di trattamento erano ben bilanciati in termini di caratteristiche di base (Tabella 1).

C’erano 858 pazienti eleggibili con stenosi dal 50 al 69 per cento (428 nel gruppo di terapia medica e 430 nel gruppo di terapia chirurgica); 1368 avevano stenosi inferiore al 50 per cento (690 nel gruppo di terapia medica e 678 nel gruppo di terapia chirurgica). Tra i pazienti con stenosi medio-bassa (<50%) c’erano 425 pazienti (213 nel gruppo di terapia medica e 212 nel gruppo di terapia chirurgica) che sono stati trovati ad avere una stenosi inferiore al 30% dopo la revisione angiografica. Questi pazienti sono stati inclusi in tutte le analisi qui riportate. Le analisi effettuate con e senza questi pazienti con la cosiddetta stenosi lieve non differivano significativamente.

Follow-up

Il follow-up medio per tutti i pazienti era di cinque anni. Sei pazienti (cinque nel gruppo della terapia chirurgica e uno nel gruppo della terapia medica) hanno perso il follow-up dopo una mediana di 36 mesi. I dati completi sugli eventi di risultato erano disponibili per il 99,7% dei pazienti. Tutti i 1818 pazienti sopravvissuti (911 nel gruppo di terapia medica e 907 nel gruppo di terapia chirurgica) sono stati sottoposti a valutazioni finali nel corso del 1997.

Crossovers

Ventuno (1,9 per cento) dei 1108 pazienti assegnati casualmente alla chirurgia non sono stati effettivamente sottoposti a endarterectomia: 12 hanno ritirato il loro consenso, 6 avevano complicazioni mediche, e i chirurghi hanno deciso di non eseguire l’endarterectomia in 3. Tutti sono stati seguiti per tutto lo studio e inclusi in tutte le analisi tranne quelle che coinvolgono il calcolo della morbilità e mortalità perioperatoria.

Nel gruppo di terapia medica, 88 di 1118 pazienti (7,9 per cento) sono stati sottoposti a endarterectomia, come specificato nel protocollo, dopo la progressione della stenosi al 70 per cento o più è stato verificato da angiografia; un ulteriore 34 (3,0 per cento) ha subito endarterectomia dopo un colpo ipsilaterale. Solo 78 (7,0 per cento) sono stati sottoposti a endarterectomia non obbligatoria dal protocollo, spesso su insistenza dei pazienti o dei loro medici curanti. Censurare i dati su questi 78 pazienti al crossover non ha avuto alcun effetto sulle nostre conclusioni.

Trattamento medico

Il trattamento medico prescritto era simile nei due gruppi. La percentuale di pazienti a cui sono stati prescritti farmaci antitrombotici (per lo più aspirina) è stata dal 96 al 99% in entrambi i gruppi per tutto lo studio. Alla linea di base, il 37% dei pazienti stava prendendo 650 mg o più di aspirina al giorno, e l’11% stava prendendo meno di 325 mg. Alla valutazione finale di follow-up, il 31 per cento stava prendendo 650 mg o più al giorno. I farmaci antipertensivi sono stati presi dal 60 per cento dei pazienti assegnati alla terapia medica alla linea di base e il 61 per cento dei pazienti assegnati alla chirurgia; questa proporzione è salita al 68 per cento in entrambi i gruppi alla fine dello studio. I farmaci per abbassare i lipidi sono stati prescritti per il 16 per cento dei pazienti nel gruppo di terapia medica e il 13 per cento di quelli nel gruppo di terapia chirurgica alla linea di base, una proporzione che è aumentato al 40 per cento in entrambi i gruppi. Inizialmente, i farmaci cardiaci sono stati presi dal 39 per cento del gruppo di terapia medica e il 41 per cento del gruppo di terapia chirurgica; questa percentuale è salita al 52 per cento in entrambi i gruppi entro la fine dello studio.

Quando il monitoraggio della pressione sanguigna presso il centro dati dello studio ha identificato letture diastoliche di 90 mm Hg o più, letture sistoliche di 160 mm Hg o più, o entrambi, a due visite cliniche consecutive di follow-up, lettere è andato ai neurologi del centro dove il paziente è stato seguito, avvertendoli di ipertensione del paziente. La prevalenza di ipertensione è diminuita dal 15 per cento al 10 per cento in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.23

Morbidità e mortalità postoperatoria

Un totale di 1108 pazienti sono stati assegnati in modo casuale all’endarterectomia; 21 di questi hanno ricevuto solo la terapia medica, e l’endarterectomia è stata programmata per 1087. Tra la randomizzazione e l’endarterectomia, si è verificato un ictus retinico; non ci sono stati decessi. Una mediana di due giorni è trascorsa tra la randomizzazione e l’endarterectomia. L’endarterectomia era incompleta in tre pazienti.

Nei 30 giorni dopo l’endarterectomia, 73 dei 1087 pazienti che sono stati sottoposti a endarterectomia (6,7 per cento) ha avuto un ictus o è morto. Quarantatre (4.0 per cento) ha avuto un ictus non disabilitante (punteggio Rankin, <3), 17 (1.6 per cento) ha avuto un ictus non fatale, disabilitante (punteggio Rankin, ≥3), e 13 (1.2 per cento) è morto (7 di ictus, 3 di complicazioni della ferita, 2 di infarto miocardico e 1 improvvisamente il giorno 3). Nei 32 giorni dopo la randomizzazione, 27 pazienti trattati medicalmente (2,4 per cento) hanno avuto un ictus o sono morti; 1,4 per cento ha avuto un ictus invalidante o è morto. L’aumento netto del rischio a 30 giorni associato alla chirurgia è stato del 4,3 per cento per qualsiasi ictus o morte, e del 1,4 per cento per ictus invalidante o morte. In otto pazienti nel gruppo di chirurgia-terapia che hanno avuto un ictus, la gravità è diminuita da invalidante a non invalidante da 90 giorni, producendo un tasso di ictus invalidante perioperatorio e la morte di 2.0 per cento.

Eventi in uscita

Tabella 2.Tabella 2. Tassi di fallimento a cinque anni di follow-up, secondo l’evento che definisce il fallimento del trattamento, in pazienti con stenosi moderata.

La tabella 2 mostra il rischio quinquennale di fallimento del trattamento, definito secondo sei set di criteri, per ogni categoria della gravità della stenosi (50-69 per cento vs. <50 per cento). Per l’analisi primaria di qualsiasi ictus omolaterale fatale o non fatale, il tasso di fallimento a cinque anni per i pazienti con stenosi del 50-69 per cento era 22,2 per cento per i pazienti trattati medicalmente e 15,7 per cento per i pazienti trattati chirurgicamente (P=0,045). La differenza assoluta di 6,5 punti percentuali corrispondeva a una riduzione del rischio relativo del 29 per cento (intervallo di confidenza del 95 per cento, 7 a 52 per cento); 15 pazienti avrebbero bisogno di essere trattati da endarterectomia per prevenire un colpo ipsilaterale a cinque anni. Per i pazienti con stenosi inferiore al 50 per cento, i corrispondenti tassi di fallimento a cinque anni erano 18,7 per cento per i pazienti trattati medicalmente e 14,9 per cento per i pazienti trattati chirurgicamente (P=0,16).

Questo modello ha persistito per tutte le sei definizioni di fallimento del trattamento. I pazienti con stenosi dal 50 al 69% erano a maggior rischio quando trattati medicalmente, e hanno ottenuto un maggior beneficio dalla chirurgia, rispetto ai pazienti con stenosi inferiore al 50%. Tra i pazienti con una stenosi compresa tra il 50 e il 69%, il test chi-quadro Mantel-Haenszel era pari o vicino alla significatività statistica per tutte e sei le definizioni. Non si è mai avvicinato alla significatività per i pazienti con stenosi inferiore al 50 per cento.

Figura 1.Figura 1. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da eventi tra i pazienti con stenosi grave e moderata.

Le curve mostrano la probabilità di evitare un ictus omolaterale di qualsiasi grado di gravità (pannelli di sinistra) e un ictus omolaterale disabilitante (pannelli di destra) tra i pazienti con stenosi carotidea di 70 a 99 per cento (in alto), 50 a 69 per cento (centro) e meno di 50 per cento (in basso) che sono stati assegnati in modo casuale a subire endarterectomia carotidea (gruppo terapia chirurgica) o per ricevere la terapia medica solo (gruppo terapia medica). Inoltre sono mostrati i valori P dal test chi-quadro Mantel-Haenszel utilizzato per confrontare le curve di sopravvivenza, con l’intervallo di confidenza del 95 per cento (CI) per ogni curva e la sovrapposizione tra gli intervalli di confidenza indicati da bande di colore. I numeri sotto i pannelli sono i numeri di pazienti in ogni gruppo che erano ancora a rischio durante ogni anno di follow-up. Queste analisi sono state condotte secondo il principio intention-to-treat e includono i pazienti che sono passati all’altro trattamento. Le curve di sopravvivenza per i pazienti trattati medicalmente differiscono significativamente tra i tre gruppi di gravità della stenosi (P=0,02 per tutti gli ictus omolaterali e P<0,001 per gli ictus omolaterali invalidanti); le curve non differiscono significativamente per i pazienti trattati chirurgicamente (P=0,58 e P=0,51, rispettivamente).

La Figura 1 mostra le curve per la sopravvivenza libera da eventi. Tra i pazienti arruolati che avevano stenosi del 70 per cento o più, gli intervalli di confidenza al 95 per cento per le curve rimangono separati in ogni momento, se l’esito in questione è l’ictus di qualsiasi grado di gravità o l’ictus invalidante. Tra i pazienti con stenosi dal 50 al 69 per cento, gli intervalli di confidenza si sovrappongono leggermente in ogni momento. La sovrapposizione è maggiore per l’ictus invalidante che per qualsiasi ictus. Gli intervalli di confidenza si sovrappongono totalmente tra i pazienti con stenosi inferiore al 50 per cento. La crescente sovrapposizione degli intervalli di confidenza coincide con valori P più grandi, indicando una significatività decrescente.

Figura 2.Figura 2. Cambiamento del rischio di ictus omolaterale nel tempo, secondo la gravità della stenosi e il gruppo di trattamento.

Le curve mostrano il rischio di un ictus omolaterale nel corso del prossimo anno tra i pazienti che non avevano avuto un ictus omolaterale dalla randomizzazione. Calcoli separati sono stati fatti ogni 10 giorni dalla randomizzazione al sesto anno di follow-up per i pazienti con stenosi di 50 a 69 per cento alla linea di base (pannello A) e quelli con stenosi di 70 a 99 per cento alla linea di base (pannello B).

Tra i pazienti trattati chirurgicamente, il rischio di ictus ipsilaterale è sceso entro 10 giorni dopo endarterectomia a circa 2 per cento all’anno (Figura 2A e Figura 2B). Tra i pazienti trattati medicalmente, il rischio di ictus omolaterale, che era più alto subito dopo l’evento ischemico iniziale, è sceso più gradualmente a circa il 3% all’anno entro due o tre anni. Questo era vero sia per i pazienti con stenosi moderata (50-69 per cento) che per quelli con stenosi grave (70-99 per cento).

Tabella 3.Tabella 3. Morti tra i pazienti con stenosi moderata, secondo la causa e il gruppo di trattamento. Tabella 4.Tabella 4. Tipo e gravità dei primi ictus dopo la randomizzazione tra i pazienti con stenosi moderata, secondo il gruppo di trattamento. Tabella 5.Tabella 5. Tipo di primo ictus omolaterale o altro evento a cinque anni di follow-up in pazienti con stenosi moderata, secondo il gruppo di trattamento.

L’analisi secondaria secondo i decili di stenosi non ha mostrato un gradiente di beneficio. La distribuzione delle morti secondo la causa (Tabella 3) non differiva significativamente tra i due gruppi di trattamento. Il territorio e la gravità dei primi ictus sono mostrati nella Tabella 4. I tipi di primo ictus omolaterale a cinque anni erano simili nei due gruppi (Tabella 5). Gli ictus lacunari costituivano il 6,8% e il 4,1% degli eventi nei gruppi di terapia medica e chirurgica, rispettivamente; gli ictus di origine cardioembolica rappresentavano l’8,4% e il 4,8% degli eventi, rispettivamente.

Fattori di rischio

Un’analisi univariata di tutte le caratteristiche di base elencate nella tabella 1 ha identificato sette caratteristiche che raddoppiavano il rischio perioperatorio di ictus o morte (P<0,05). Questi fattori di rischio e il rischio relativo associato di qualsiasi ictus o morte perioperatoria erano occlusione carotidea controlaterale (rischio relativo, 2.3; intervallo di confidenza al 95%, da 1.1 a 5.1), malattia carotidea sinistra (rischio relativo, 2.3; intervallo di confidenza al 95 per cento, 1,4 a 3,8), l’assunzione di meno di 650 mg di aspirina al giorno (rischio relativo, 2,3; intervallo di confidenza al 95 per cento, 1,3 a 3,9), l’assenza di una storia di infarto miocardico o angina (rischio relativo, 2.2; intervallo di confidenza al 95 per cento, 1,3 a 3,8), una lesione presente sulla tomografia computerizzata o risonanza magnetica ipsilaterale all’arteria stenosata per la quale il paziente è stato sottoposto a randomizzazione (rischio relativo, 2.0; intervallo di confidenza al 95%, da 1,2 a 3,1), una storia di diabete (rischio relativo, 2,0; intervallo di confidenza al 95%, da 1,2 a 3,1), e pressione sanguigna diastolica superiore a 90 mm Hg (rischio relativo, 2,0; intervallo di confidenza al 95%, da 1,1 a 3,3). Altri fattori di rischio, tra cui il sesso e l’età, non erano statisticamente significativi.

L’analisi di regressione Fox ha identificato quattro caratteristiche associate a un maggiore beneficio a lungo termine della chirurgia: sesso maschile, un ictus recente, sintomi emisferici recenti e assunzione di 650 mg o più di aspirina al giorno. Tra i pazienti con stenosi di 50 a 69 per cento, il numero di pazienti che dovevano essere trattati con endarterectomia per prevenire un ictus omolaterale di qualsiasi grado di gravità era 12 e il numero che doveva essere trattato per prevenire un ictus invalidante era 16 per gli uomini; i numeri corrispondenti erano 67 e 125 per le donne, 10 e 13 per i pazienti con un ictus recente, 27 e 59 per quelli con attacchi ischemici transitori come l’evento qualificante, 11 e 16 per i pazienti con sintomi emisferici recenti (rispetto al beneficio negativo per i pazienti con sintomi retinici solo), 7 e 14 per i pazienti che prendono 650 mg o più di aspirina al giorno e 125 e 44 per quelli che prendono meno aspirina o nessuno.

La mancanza di beneficio significativo tra le donne può essere spiegato dal loro rischio relativamente basso di ictus. Tra i pazienti con stenosi 50-69 per cento, il rischio di qualsiasi ictus omolaterale a cinque anni nel gruppo trattato medicalmente era 15 per cento per le donne, rispetto al 25 per cento per gli uomini. L’endarterectomia ha ridotto questo rischio al 14% tra le donne e al 17% tra gli uomini.

Risultati a lungo termine tra i pazienti con stenosi grave

Figura 3.Figura 3. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da eventi dopo l’endarterectomia tra 326 pazienti con grave stenosi.

Le curve mostrano la probabilità di evitare un evento, secondo quattro diverse definizioni di un evento di risultato, tra i pazienti con 70 a 99 per cento stenosi che sono stati sottoposti a endarterectomia carotidea. Le stime puntuali sono mostrate per il rischio di ogni evento a 30 giorni, 5 anni e 8 anni dopo l’intervento. Il rischio di ictus disabilitante omolaterale a 30 giorni include tutte le morti perioperatorie e gli ictus disabilitanti. I rischi di ictus ipsilaterale, qualsiasi ictus e qualsiasi ictus o morte includono tutte le morti perioperatorie e tutti i colpi di qualsiasi tipo.

I 326 pazienti con stenosi sintomatica del 70 per cento o più che si sono sottoposti a endarterectomia sono stati seguiti per una media di otto anni. I dati completi sugli eventi di risultato erano disponibili per il 98,8 per cento; quattro pazienti sono stati persi al follow-up tardivo. Le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier (Figura 3) mostrano il rischio di ictus disabilitante ipsilaterale e ictus di qualsiasi gravità in questi pazienti da 30 giorni a 8 anni.