AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
comportamento suicida e ideazione
I farmaci antiepilettici (AEDs), compreso APTIOM, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidi in pazienti che prendono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi AED per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di depressione, pensieri o comportamenti suicidi, e/o qualsiasi cambiamento insolito di umore o comportamento.
Le analisi aggregate di 199 studi clinici controllati con placebo (mono-e terapia aggiuntiva) di 11 diversi AEDs hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno degli AEDs avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo aggiustato 1.8, intervallo di confidenza 95%: 1.2, 2.7) di pensieri o comportamenti suicidi rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che hanno avuto una durata mediana del trattamento di 12 settimane, l’incidenza stimata di comportamento suicida o ideazione tra 27,863 pazienti trattati con AED era 0.43%, rispetto a 0.24% tra 16,029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicida per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero di eventi è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione circa l’effetto del farmaco sul suicidio.
L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidi con AEDs è stato osservato già una settimana dopo l’inizio del trattamento con AEDs e ha persistito per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte delle prove incluse nell’analisi non si estendeva oltre 24 settimane, il rischio di pensieri o comportamenti suicidi oltre 24 settimane non poteva essere valutato.
Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumento del rischio con AEDs di vari meccanismi d’azione e attraverso una gamma di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AEDs utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente per età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati.
Tabella 3 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti gli AEDs valutati.
Tabella 3: Rischio di pensieri o comportamenti suicidi secondo l’indicazione dei farmaci antiepilettici nell’analisi di gruppo
| Indicazione | Pazienti con placebo con eventi per 1000 pazienti | Pazienti con farmaci con eventi per 1000 pazienti | Rischio relativo: Incidenza degli eventi nei pazienti con farmaci/Incidenza nei pazienti con placebo | Rischio differenziale: Pazienti con farmaci aggiuntivi con eventi per 1000 pazienti |
| Epilessia | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psichiatrica | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Altro | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Totale | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
Il rischio relativo per pensieri o comportamenti suicidi era più alto negli studi clinici in pazienti con epilessia che negli studi clinici in pazienti con condizioni psichiatriche o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l’epilessia e le indicazioni psichiatriche.
Chiunque consideri di prescrivere APTIOM o qualsiasi altro AED deve bilanciare questo rischio con il rischio di malattia non trattato. L’epilessia e molte altre malattie per le quali vengono prescritti gli AED sono a loro volta associate a morbilità e mortalità e a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidi, il prescrittore deve considerare se l’emergere di questi sintomi in un dato paziente possa essere collegato alla malattia trattata.
I pazienti, i loro assistenti e le famiglie devono essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere avvisati della necessità di essere attenti alla comparsa o al peggioramento dei segni e dei sintomi della depressione; qualsiasi cambiamento insolito di umore o di comportamento; o la comparsa di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri di autolesionismo. Comportamenti preoccupanti devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.
Reazioni dermatologiche gravi
Reazioni dermatologiche gravi incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono state segnalate in associazione all’uso di APTIOM. Reazioni dermatologiche gravi e talvolta fatali, incluse TEN e SJS, sono state riportate anche in pazienti che usano oxcarbazepina o carbamazepina che sono chimicamente correlate ad APTIOM. Il tasso di segnalazione di queste reazioni associate all’uso di oxcarbazepina supera le stime del tasso di incidenza di fondo di un fattore da 3 a 10 volte. I tassi di segnalazione per Aptiom non sono stati determinati.
I fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni dermatologiche gravi e potenzialmente fatali con l’uso di APTIOM non sono stati identificati.
Se un paziente sviluppa una reazione dermatologica mentre prende APTIOM, interrompere l’uso di APTIOM, a meno che la reazione non sia chiaramente non correlata al farmaco. I pazienti con una precedente reazione dermatologica con oxcarbazepina, carbamazepina, o APTIOM non devono ordinariamente essere trattati con APTIOM.
Razione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (Dress)/Ipersensibilità multiorgano
La reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come ipersensibilità multiorgano, è stata riportata in pazienti che prendono APTIOM. La DRESS può essere fatale o pericolosa per la vita. La DRESS si presenta tipicamente, anche se non esclusivamente, con febbre, eruzione cutanea e/o linfoadenopatia, in associazione con il coinvolgimento di altri organi, come epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite che a volte assomiglia a un’infezione virale acuta. L’eosinofilia è spesso presente. Poiché questo disordine è variabile nella sua espressione, possono essere coinvolti altri sistemi d’organo non menzionati qui. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se il rash non è evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. APTIOM deve essere interrotto e non deve essere ripreso se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa per i segni o i sintomi. I pazienti con una precedente reazione DRESS con oxcarbazepina o APTIOM non devono essere trattati con APTIOM.
Reazioni anafilattiche e angioedema
Rari casi di anafilassi e angioedema sono stati riportati in pazienti che prendono APTIOM. L’anafilassi e l’angioedema associati all’edema laringeo possono essere fatali. Se un paziente sviluppa una di queste reazioni dopo il trattamento con APTIOM, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti con una precedente reazione di tipo anafilattico con oxcarbazepina o APTIOM non devono essere trattati con APTIOM.
Iponatriemia
Iponatriemia clinicamente significativa (sodio <125 mEq/L) può svilupparsi in pazienti che prendono APTIOM. La misurazione dei livelli sierici di sodio e cloruro deve essere presa in considerazione durante il trattamento di mantenimento con APTIOM, in particolare se il paziente riceve altri farmaci noti per diminuire i livelli sierici di sodio, e deve essere eseguita se si sviluppano sintomi di iponatriemia (per esempio, nausea/vomito, malessere, mal di testa, letargia, confusione, irritabilità, debolezza muscolare/spasmi, ottundimento o aumento della frequenza o gravità delle crisi). Casi di iponatriemia sintomatica e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) sono stati riportati durante l’uso postmarketing. Negli studi clinici, i pazienti il cui trattamento con APTIOM è stato interrotto a causa dell’iponatriemia hanno generalmente sperimentato la normalizzazione del sodio sierico entro pochi giorni senza ulteriore trattamento.
Negli studi controllati di epilessia aggiuntiva per adulti, 4/415 pazienti (1,0%) trattati con 800 mg e 6/410 (1,5%) pazienti trattati con 1200 mg di APTIOM avevano almeno un valore di sodio sierico inferiore a 125 mEq/L, rispetto a nessuno dei pazienti assegnati al placebo. Una percentuale più alta di pazienti trattati con APTIOM (5,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,7%) ha avuto una diminuzione dei valori di sodio di più di 10 mEq/L. Questi effetti erano legati alla dose e sono apparsi generalmente entro le prime 8 settimane di trattamento (già dopo 3 giorni). Complicazioni gravi e pericolose per la vita sono state riportate con l’iponatriemia associata ad APTIOM (fino a 112 mEq/L) tra cui convulsioni, grave nausea/vomito con conseguente disidratazione, grave instabilità dell’andatura e lesioni. Alcuni pazienti hanno richiesto l’ospedalizzazione e la sospensione di APTIOM. L’ipocloremia concomitante era presente anche nei pazienti con iponatriemia. L’iponatriemia è stata osservata anche in studi di monoterapia per adulti e in studi pediatrici. A seconda della gravità dell’iponatriemia, può essere necessario ridurre o interrompere la dose di APTIOM.
Reazioni avverse neurologiche
Capogiri e disturbi dell’andatura e della coordinazione
APTIOM causa aumenti correlati alla dose di reazioni avverse relative a capogiri e disturbi dell’andatura e della coordinazione (capogiri, atassia, vertigini, disturbi dell’equilibrio, disturbi dell’andatura, nistagmo e coordinamento anomalo). In studi controllati di epilessia aggiuntiva per adulti, questi eventi sono stati riportati nel 26% e 38% dei pazienti randomizzati a ricevere APTIOM a dosi di 800 mg e 1200 mg/giorno, rispettivamente, rispetto al 12% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi relativi a vertigini e disturbi dell’andatura e della coordinazione erano più spesso gravi nei pazienti trattati con APTIOM che in quelli trattati con placebo (2% contro 0%), e più spesso hanno portato all’interruzione dello studio nei pazienti trattati con APTIOM che in quelli trattati con placebo (9% contro 0,7%). C’è stato un aumento del rischio di queste reazioni avverse durante il periodo di titolazione (rispetto al periodo di mantenimento) e ci può essere anche un aumento del rischio di queste reazioni avverse nei pazienti di 60 anni e più vecchi rispetto agli adulti più giovani. Nausea e vomito si sono verificati anche con questi eventi. Reazioni avverse relative a vertigini e disturbi dell’andatura e della coordinazione sono state osservate anche negli studi in monoterapia per adulti e negli studi pediatrici.
L’incidenza di vertigini era maggiore con l’uso concomitante di APTIOM e carbamazepina rispetto all’uso di APTIOM senza carbamazepina negli studi per adulti e pediatrici. Pertanto, prendere in considerazione modifiche del dosaggio sia di APTIOM che di carbamazepina se questi farmaci sono usati in concomitanza.
Somnolenza e fatica
APTIOM causa aumenti dose-dipendenti di sonnolenza e reazioni avverse legate alla fatica (fatica, astenia, malessere, ipersonnia, sedazione e letargia). Negli studi controllati di epilessia aggiuntiva per adulti, questi eventi sono stati riportati nel 13% dei pazienti con placebo, nel 16% dei pazienti randomizzati a ricevere 800 mg/giorno di APTIOM e nel 28% dei pazienti randomizzati a ricevere 1200 mg/giorno di APTIOM. Gli eventi legati alla sonnolenza e all’affaticamento sono stati gravi nello 0,3% dei pazienti trattati con APTIOM (e 0 pazienti con placebo) e hanno portato all’interruzione del trattamento nel 3% dei pazienti trattati con APTIOM (e nello 0,7% dei pazienti con placebo). Somnolenza e reazioni legate alla fatica sono state osservate anche in studi di monoterapia per adulti e in studi pediatrici.
Disfunzione cognitiva
APTIOM causa aumenti dose-dipendenti di eventi legati a disfunzioni cognitive negli adulti (disturbo della memoria, disturbo dell’attenzione, amnesia, stato confusionale, afasia, disturbo del linguaggio, lentezza del pensiero, disorientamento e ritardo psicomotorio). Negli studi controllati di epilessia aggiuntiva per adulti, questi eventi sono stati riportati nell’1% dei pazienti con placebo, nel 4% dei pazienti randomizzati a ricevere 800 mg/giorno di APTIOM e nel 7% dei pazienti randomizzati a ricevere 1200 mg/giorno di APTIOM. Gli eventi legati alle disfunzioni cognitive sono stati gravi nello 0,2% dei pazienti trattati con APTIOM (e nello 0,2% dei pazienti con placebo) e hanno portato all’interruzione del trattamento nell’1% dei pazienti trattati con APTIOM (e nello 0,5% dei pazienti con placebo). Eventi di disfunzione cognitiva sono stati osservati anche in studi di monoterapia per adulti.
Modifiche visive
APTIOM causa aumenti dose-dipendenti di eventi relativi a modifiche visive tra cui diplopia, visione offuscata e visione alterata. Negli studi controllati di epilessia aggiuntiva per adulti, questi eventi sono stati riportati nel 16% dei pazienti randomizzati a ricevere APTIOM rispetto al 6% dei pazienti con placebo. Gli eventi oculari sono stati gravi nello 0,7% dei pazienti trattati con APTIOM (e 0 pazienti con placebo) e hanno portato alla sospensione nel 4% dei pazienti trattati con APTIOM (e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo). C’è stato un aumento del rischio di queste reazioni avverse durante il periodo di titolazione (rispetto al periodo di mantenimento) e anche nei pazienti di 60 anni e più (rispetto agli adulti più giovani). L’incidenza di diplopia era maggiore con l’uso concomitante di APTIOM e carbamazepina rispetto all’uso di APTIOM senza carbamazepina (fino al 16% contro il 6%, rispettivamente). Reazioni avverse simili relative a cambiamenti visivi sono state osservate anche in studi di monoterapia per adulti e in studi pediatrici.
Attività pericolose
Il medico curante deve sconsigliare ai pazienti di impegnarsi in attività pericolose che richiedono attenzione mentale, come l’uso di veicoli a motore o macchinari pericolosi, finché l’effetto di APTIOM è noto.
Ritiro di Aeds
Come per tutti i farmaci antiepilettici, APTIOM deve essere ritirato gradualmente a causa del rischio di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico, ma se il ritiro è necessario a causa di un grave evento avverso, può essere considerata una rapida sospensione.
Drug Induced Liver Injury
Effetti epatici, che vanno da lievi a moderati aumenti delle transaminasi (>3 volte il limite superiore del normale) a rari casi con concomitante aumento della bilirubina totale (>2 volte il limite superiore del normale) sono stati riportati con l’uso di APTIOM. Si raccomandano valutazioni basali dei test di laboratorio del fegato. La combinazione di aumenti delle transaminasi e bilirubina elevata senza evidenza di ostruzione è generalmente riconosciuta come un importante predittore di grave danno epatico. APTIOM deve essere interrotto nei pazienti con ittero o altre prove di danno epatico significativo (per esempio, prove di laboratorio).
Test di funzionalità tiroidea anormali
Riduzioni dose-dipendenti dei valori sierici di T3 e T4 (liberi e totali) sono stati osservati in pazienti che prendono APTIOM. Questi cambiamenti non erano associati ad altri test di funzionalità tiroidea anormali che suggeriscono ipotiroidismo. I test di funzionalità tiroidea anormali devono essere valutati clinicamente.
Reazioni avverse ematologiche
Rari casi di pancitopenia, agranulocitosi e leucopenia sono stati riportati durante l’uso post-marketing in pazienti trattati con APTIOM. L’interruzione di APTIOM deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano pancitopenia, agranulocitosi o leucopenia.
Informazioni per il paziente
Vedere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER I PAZIENTI).
Informare i pazienti e chi li assiste della disponibilità di una Guida al Farmaco, e istruirli a leggere la Guida al Farmaco prima di prendere APTIOM. Istruire i pazienti e chi si prende cura di loro che APTIOM deve essere preso solo come prescritto.
Comportamento e idee suicide
Consigliare i pazienti, i loro assistenti e le famiglie che i DAE, incluso APTIOM, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e avvisarli della necessità di stare attenti all’emergere o peggiorare dei sintomi della depressione, qualsiasi cambiamento insolito di umore o comportamento, o l’emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri di autolesionismo. Istruire i pazienti, gli assistenti e le famiglie a segnalare immediatamente i comportamenti preoccupanti agli operatori sanitari.
Reazioni dermatologiche gravi
Avvisare i pazienti e gli assistenti sul rischio di gravi reazioni cutanee potenzialmente fatali. Educare i pazienti e caregiver circa i segni e sintomi che possono segnalare una grave reazione cutanea. Istruire i pazienti e chi si prende cura di loro a consultare immediatamente il loro fornitore di assistenza sanitaria se si verifica una reazione cutanea durante il trattamento con APTIOM .
Ipersensibilità multiorgano
Istruire i pazienti e chi si prende cura di loro che una febbre associata a segni di coinvolgimento di altri organi (ad es,
Reazioni anafilattiche e angioedema
Avvisare i pazienti e caregivers dei sintomi di pericolo di vita che suggeriscono anafilassi o angioedema (gonfiore del viso, occhi, labbra, lingua o difficoltà di deglutizione o respirazione) che possono verificarsi con APTIOM. Istruirli di riferire immediatamente questi sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria.
Iponatriemia
Avvisare i pazienti e il personale di assistenza che APTIOM può ridurre le concentrazioni di sodio nel siero, soprattutto se stanno assumendo altri farmaci che possono ridurre il sodio. Avvisare i pazienti e chi si prende cura di loro di segnalare i sintomi di sodio basso come nausea, stanchezza, mancanza di energia, irritabilità, confusione, debolezza muscolare/spasmi, o convulsioni più frequenti o più gravi.
Reazioni avverse neurologiche
Consigliare i pazienti e chi si prende cura di loro che APTIOM può causare vertigini, disturbi dell’andatura, sonnolenza/fatica, disfunzioni cognitive e cambiamenti visivi. Queste reazioni avverse, se osservate, sono più probabili durante il periodo di titolazione rispetto al periodo di mantenimento. Consigliare ai pazienti di non guidare o usare macchinari fino a quando non hanno acquisito sufficiente esperienza con APTIOM per valutare se influisce negativamente sulla loro capacità di guidare o usare macchinari.
Ritiro di Aptiom
Consigliare ai pazienti e a chi si prende cura di loro di non interrompere l’uso di APTIOM senza consultare il loro fornitore di assistenza sanitaria. APTIOM deve essere ritirato gradualmente per minimizzare il potenziale di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico.
Reazioni avverse ematologiche
Avvisare i pazienti e il personale sanitario che ci sono state rare segnalazioni di disturbi del sangue in pazienti trattati con APTIOM. Istruire i pazienti di consultare immediatamente il loro medico se si verificano sintomi suggestivi di disturbi del sangue.
Interazione con contraccettivi orali
Informare i pazienti e il personale di assistenza che APTIOM può ridurre significativamente l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Raccomandare alle pazienti di sesso femminile in età fertile di utilizzare forme supplementari o alternative non ormonali di contraccezione durante il trattamento con APTIOM e dopo l’interruzione del trattamento per almeno un ciclo mestruale o fino a diversa istruzione da parte del loro fornitore di assistenza sanitaria.
Registro di gravidanza
Incoraggiare le pazienti ad iscriversi al Registro di Gravidanza del North American Antiepileptic Drug se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza degli AED durante la gravidanza. Per iscriversi, i pazienti possono chiamare il numero 1-888-233-2334 (gratuito).
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
In uno studio biennale di carcinogenicità nei topi, l’eslicarbazepina acetato è stata somministrata per via orale a dosi di 100, 250, e 600 mg/kg/giorno. Un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari è stato osservato a 250 e 600 mg/kg/giorno nei maschi e a 600 mg/kg/giorno nelle femmine. La dose non associata ad un aumento dei tumori (100 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD (1600 mg/giorno per la monoterapia) su una base di mg/m2.
Mutagenesi
Eslicarbazepina acetato ed eslicarbazepina non erano mutageni nel test di Ames in vitro. Nei saggi in vitro in cellule di mammifero, l’eslicarbazepina acetato e l’eslicarbazepina non erano clastogenici nei linfociti del sangue periferico umano; tuttavia, l’eslicarbazepina acetato era clastogenico nelle cellule dell’ovaio di criceto cinese (CHO), con e senza attivazione metabolica. L’eslicarbazepina acetato era positivo nel test in vitro del linfoma tk del topo in assenza di attivazione metabolica. L’acetato di eslicarbazepina non era clastogenico nel test del micronucleo di topo in vivo.
Peggioramento della fertilità
Quando l’acetato di eslicarbazepina (150, 350 e 650 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a topi maschi e femmine prima e durante il periodo di accoppiamento, e continuando nelle femmine fino al sesto giorno di gestazione, si è verificato un aumento dell’embriolatalità a tutte le dosi. La dose più bassa testata è inferiore al MRHD su base mg/m2.
Quando l’eslicarbazepina acetato (65, 125, 250 mg/kg/giorno) è stata somministrata per via orale a ratti maschi e femmine prima e durante il periodo di accoppiamento, e continuando nelle femmine fino all’impianto, è stato osservato un allungamento del ciclo estrale alla dose più alta testata. I dati nei ratti sono di incerta rilevanza per gli esseri umani a causa delle differenze nel profilo metabolico tra le specie.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Registro di esposizione alla gravidanza
Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora i risultati della gravidanza nelle donne esposte ai DAE, come APTIOM, durante la gravidanza. Incoraggiare le donne che stanno prendendo APTIOM durante la gravidanza ad iscriversi al North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry chiamando il 1-888-233-2334 o visitando il sito http://www.aedpregnancyregistry.org.
Risk Summary
I limitati dati disponibili sull’uso di APTIOM nelle donne in gravidanza sono insufficienti per informare un rischio associato al farmaco di esiti avversi allo sviluppo. In studi orali condotti su topi, ratti e conigli in gravidanza, l’eslicarbazepina acetato ha dimostrato tossicità per lo sviluppo, incluso aumento dell’incidenza di malformazioni (topi), embrioletalità (ratti) e ritardo della crescita fetale (tutte le specie), a dosi clinicamente rilevanti (vedere Dati). Avvisare la donna incinta del potenziale rischio per il feto.
Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente. Il rischio di fondo di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.
Dati
Dati sugli animali
Quando l’eslicarbazepina acetato è stata somministrata per via orale (150, 350, 650 mg/kg/giorno) a topi gravidi durante l’organogenesi, è stato osservato un aumento delle incidenze di malformazioni fetali a tutte le dosi e il ritardo di crescita fetale è stato osservato alle dosi medie e alte. Non è stata identificata una dose senza effetti per gli effetti negativi sullo sviluppo. Alla dose più bassa testata, l’esposizione plasmatica dell’eslicarbazepina (Cmax, AUC) è inferiore a quella degli esseri umani alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD, 1600 mg/giorno).
La somministrazione orale di eslicarbazepina acetato (40, 160, 320 mg/kg/giorno) a coniglie gravide durante l’organogenesi ha provocato un ritardo della crescita fetale e un aumento dell’incidenza di variazioni scheletriche alle dosi medie e alte. La dose senza effetto (40 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD su una base di mg/m2.
La somministrazione orale a ratti gravidi (65, 125, 250 mg/kg/giorno) durante l’organogenesi ha provocato embrioletalità a tutte le dosi, aumento dell’incidenza di variazioni scheletriche alle dosi media e alta, e ritardo di crescita fetale alla dose alta. La dose più bassa testata (65 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD su base mg/m2.
Quando l’eslicarbazepina acetato è stata somministrata per via orale a topi femmina durante la gravidanza e l’allattamento (150, 350, 650 mg/kg/giorno), il periodo di gestazione è stato prolungato alla dose più alta testata. Nella prole, è stata osservata una riduzione persistente del peso corporeo della prole e un ritardo nello sviluppo fisico e nella maturazione sessuale alle dosi medie e alte. La dose più bassa testata (150 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD su base mg/m2.
Quando l’eslicarbazepina acetato è stata somministrata per via orale (65, 125, 250 mg/kg/giorno) ai ratti durante la gravidanza e l’allattamento, è stata osservata una riduzione del peso corporeo della prole alle dosi medie e alte. Una maturazione sessuale ritardata e un deficit neurologico (diminuzione della coordinazione motoria) sono stati osservati alla dose più alta testata. La dose senza effetto per gli effetti avversi sullo sviluppo (65 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD su una base di mg/m2.
I dati sui ratti sono di incerta rilevanza per gli esseri umani a causa delle differenze nel profilo metabolico tra le specie.
Allattamento
Eslicarbazepina è presente nel latte umano. Gli effetti di APTIOM sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte non sono noti. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per APTIOM e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da APTIOM o dalla condizione materna sottostante.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Contraccezione
L’uso di APTIOM con contraccettivi ormonali contenenti etinilestradiolo o levonorgestrel è associato a livelli plasmatici inferiori di questi ormoni. Consigliare alle donne con potenziale riproduttivo che assumono APTIOM e che usano un contraccettivo contenente etinilestradiolo o levonorgestrel di usare un controllo delle nascite aggiuntivo o alternativo non ormonale.
Infertilità
Eslicarbazepina acetato è stato valutato nei ratti e nei topi per il potenziale impatto negativo sulla fertilità dei genitori e della prima generazione. In uno studio di fertilità in topi maschi e femmine, sono stati osservati risultati di sviluppo avversi negli embrioni. In uno studio sulla fertilità in ratti maschi e femmine, è stata dimostrata la compromissione della fertilità femminile da parte dell’eslicarbazepina acetato.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di APTIOM sono state stabilite nei gruppi di età da 4 a 17 anni. L’uso di APTIOM in questi gruppi di età è supportato da prove provenienti da studi adeguati e ben controllati di APTIOM in adulti con crisi ad insorgenza parziale, dati farmacocinetici da pazienti adulti e pediatrici, e dati di sicurezza da studi clinici in 393 pazienti pediatrici dai 4 ai 17 anni di età.
Sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite.
Dati sugli animali
In uno studio su animali giovani in cui l’eslicarbazepina acetato (40, 80, 160 mg/kg/giorno) è stata somministrata per via orale a giovani cani per 10 mesi a partire dal giorno 21 postnatale, sono stati osservati effetti avversi sulla crescita ossea (diminuzione del contenuto minerale osseo e della densità) nelle femmine a tutte le dosi alla fine del periodo di dosaggio, ma non alla fine di un periodo di recupero di 2 mesi. Le convulsioni sono state osservate alla dose più alta testata. Non è stata identificata una dose senza effetti per gli effetti avversi nei cani giovani. La dose più bassa testata è inferiore alla dose pediatrica massima raccomandata (1200 mg/giorno) su una base di superficie corporea (mg/m2).
Uno studio separato su animali giovani è stato condotto per valutare possibili effetti avversi sul sistema immunitario. L’eslicarbazepina acetato (10, 40, 80 mg/kg/giorno) è stata somministrata per via orale a giovani cani per 17 settimane a partire dal giorno 21 postnatale. Non sono stati osservati effetti sul sistema immunitario.
Uso geriatrico
Non c’era un numero sufficiente di pazienti ≥65 anni arruolati negli studi controllati di epilessia aggiuntiva (N=15) per determinare l’efficacia di APTIOM in questa popolazione di pazienti. La farmacocinetica di APTIOM è stata valutata in soggetti sani anziani (N=12) (Figura 1). Sebbene la farmacocinetica dell’eslicarbazepina non sia influenzata dall’età in modo indipendente, la selezione della dose deve prendere in considerazione la maggiore frequenza di insufficienza renale e altre condizioni mediche e terapie farmacologiche concomitanti nel paziente anziano. L’aggiustamento della dose è necessario se CrCl è <50 mL/min.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di eslicarbazepina è diminuita nei pazienti con funzione renale compromessa ed è correlata alla clearance della creatinina. L’aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con CrCl<50 mL/min (Figura 1).
Pazienti con insufficienza epatica
Gli aggiustamenti del dosaggio non sono richiesti nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Figura 1). L’uso di APTIOM in pazienti con grave compromissione epatica non è stato valutato e l’uso in questi pazienti non è raccomandato.