Annals of the American Thoracic Society

Le esacerbazioni polmonari sono associate a una significativa morbilità e mortalità nei pazienti con fibrosi cistica (FC) (1, 2). Sebbene la Cystic Fibrosis Foundation abbia pubblicato delle linee guida per il trattamento delle esacerbazioni polmonari, la maggior parte delle dichiarazioni sono basate sul consenso piuttosto che sull’evidenza (3). Sulla base delle prove limitate di un piccolo studio controllato randomizzato (4) e di due studi osservazionali (5, 6), queste linee guida concludono che non esistono prove sufficienti per raccomandare il trattamento antibiotico intravenoso in ospedale rispetto a quello domiciliare delle esacerbazioni polmonari. Non sorprende che l’assenza di una raccomandazione definitiva sul sito di trattamento abbia portato a una sostanziale variazione del sito di trattamento negli Stati Uniti. I dati del 2015 del Registro dei pazienti della Cystic Fibrosis Foundation, ad esempio, dimostrano che la percentuale di giorni totali di antibiotici endovenosi per il trattamento delle esacerbazioni polmonari somministrati in ospedale varia notevolmente in base al sito, con mediane (intervalli) del 63,9% (da 15,9 a 100,0%) e 85,4% (da 21,0 a 100,0%) negli adulti e nei bambini, rispettivamente (7).

Purtroppo, l’esecuzione di studi controllati randomizzati per confrontare gli approcci di trattamento delle esacerbazioni polmonari con antibiotici endovenosi in ospedale con quelli ambulatoriali sta diventando sempre più difficile a causa dei costi, della complessità e della concorrenza di altri studi clinici nel reclutamento dei pazienti (in particolare nell’era dei modulatori di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica). L’analisi dei dati di registro o amministrativi esistenti offre l’opportunità di un approccio più fattibile e conveniente per affrontare le questioni relative al sito di trattamento delle esacerbazioni polmonari. Tuttavia, progettare studi osservazionali retrospettivi attenti e metodologicamente rigorosi può essere impegnativo. Sono necessari approcci statistici ponderati per minimizzare importanti distorsioni come il confondimento per indicazione, che si verifica quando c’è una forte correlazione tra la scelta del trattamento e i fattori clinici che influenzano tale scelta, come la gravità della malattia (8). Negli studi osservazionali che valutano il sito del trattamento delle esacerbazioni polmonari, questo bias è particolarmente rilevante perché i pazienti più malati hanno più probabilità di essere trattati in ospedale che a casa.

In questo numero di AnnalsATS, Schechter e colleghi (pp. 225-233) riportano il loro uso dei dati dell’Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis per valutare se il trattamento delle esacerbazioni polmonari in ospedale fosse superiore al trattamento domiciliare nel riportare la funzione polmonare al basale (9). I dati erano disponibili per circa 4.500 episodi di esacerbazione polmonare di 2.700 pazienti in 75 siti di cura della FC del Nord America tra il 2002 e il 2005. Criticamente, gli autori hanno applicato nuovi metodi statistici (metodo delle variabili strumentali con regressione ai minimi quadrati a due stadi e approcci di trattamento raggruppati) per minimizzare il confondimento per indicazione. Hanno anche eseguito molteplici analisi di sensibilità. Tutte le loro analisi hanno dimostrato in modo simile che la gestione delle esacerbazioni polmonari in ospedale (rispetto alla gestione domiciliare) ha portato a una maggiore probabilità di tornare a una funzione polmonare superiore o uguale al 90% della funzione polmonare di base prima dell’esacerbazione. Questa associazione era più pronunciata nei bambini che negli adulti.

Schechter e colleghi sono da lodare per la loro applicazione di una variabile strumentale per affrontare il confondimento da indicazione. Come descritto da Brookhart e Schneeweiss, una variabile strumentale “è una variabile che è predittiva del trattamento sotto studio ma completamente estranea al risultato dello studio se non attraverso il suo effetto sul trattamento” (10). Questo approccio è più comunemente usato in econometria (l’applicazione dei metodi statistici all’economia) che nella ricerca biomedica. In pratica, l’uso di variabili strumentali nella ricerca medica può essere impegnativo perché trovare variabili strumentali accurate e plausibili è spesso difficile. In uno studio in cui i ricercatori hanno valutato il fumo materno e il suo effetto sul peso del neonato, per esempio, l’incoraggiamento a smettere di fumare è stato usato come variabile strumentale perché incoraggiare la cessazione del fumo influenza quasi certamente l’esposizione (fumo materno) ma non ha alcun effetto biologico sul risultato (peso del neonato) (11). L’uso da parte di Schechter e colleghi del sito di cura della FC come variabile strumentale ha analogamente senso; il sito di cura predice la probabilità che un paziente riceva il trattamento dell’esacerbazione polmonare a casa piuttosto che in ospedale, ma è improbabile che sia direttamente collegato all’endpoint primario (ritorno a ≥90% della funzione polmonare basale). Quest’ultima affermazione – che è improbabile che la scelta del sito di trattamento delle esacerbazioni polmonari sia direttamente correlata a un ritorno maggiore o uguale al 90% della funzione polmonare basale – è valida solo per questo studio perché il consenso sul sito raccomandato per il trattamento delle esacerbazioni polmonari non è ancora stabilito.

Altri punti di forza dello studio di Schechter e colleghi includono l’esecuzione di molteplici analisi di sensibilità (analisi ecologica basata sul sito e approccio di trattamento di gruppo) per affrontare il confondimento per indicazione e l’uso di un grande set di dati che ha permesso analisi separate nei bambini e negli adulti. Ci sono state anche diverse limitazioni che dovrebbero essere menzionate (e infatti sono riconosciute dagli autori). I dati raccolti erano dal 2002 al 2005, e la pratica del trattamento delle esacerbazioni polmonari è probabilmente cambiata negli ultimi 10-15 anni. Per esempio, Schechter e colleghi riportano una percentuale media del trattamento totale delle esacerbazioni polmonari compiuto in ospedale del 47,1% (range interquartile, dal 28,3 al 68,6%) e del 66,4% (range interquartile, dal 49,4 al 77,0%) per adulti e bambini, rispettivamente, che è molto più bassa delle stime più recenti della cura delle esacerbazioni polmonari in ospedale (descritte sopra). Inoltre, anche se molti confondenti misurati sono stati inclusi nelle analisi primarie e secondarie, i confondenti non misurati (ad esempio, l’ambiente domestico, il lavoro dei genitori o autonomo, le pratiche del sito non misurate) potrebbero spiegare parzialmente i risultati dello studio. Infine, la causalità non può mai essere dedotta dai risultati di uno studio osservazionale.

Ora che i risultati di questo studio ben fatto suggeriscono un beneficio del trattamento delle esacerbazioni polmonari in ospedale, è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi alla base di questa associazione. Quali caratteristiche delle cure ospedaliere potrebbero essere superiori alle cure domiciliari per la gestione delle esacerbazioni polmonari? La liberazione delle vie aeree è spesso citata come un trattamento essenziale per le esacerbazioni polmonari, e le linee guida della Cystic Fibrosis Foundation raccomandano di aumentare la liberazione delle vie aeree durante un’esacerbazione polmonare. È certamente plausibile che la liberazione delle vie aeree possa essere meno efficace se eseguita a casa piuttosto che in ospedale. Un bambino o un adulto più malato, per esempio, può essere meno efficace nell’eseguire il regime di pulizia delle vie aeree sia in termini di qualità che di frequenza. L’aderenza alle raccomandazioni di disostruzione delle vie aeree a domicilio durante un’esacerbazione polmonare può anche diminuire di fronte allo scarso supporto sociale o ad altri fattori esterni. I terapisti respiratori ospedalieri, al contrario, possono personalizzare un regime di liberazione delle vie aeree per migliorare la tolleranza, e il numero di terapie giornaliere di liberazione delle vie aeree può essere monitorato. È interessante notare che i centri di cura della FC in Inghilterra (12), Australia (13) e altrove attualmente forniscono ai pazienti l’opportunità di effettuare visite di routine di fisioterapia toracica a domicilio, e due ospedali dell’Australia occidentale offrono anche visite extra per acuti per sostenere i pazienti durante un’esacerbazione polmonare. A nostra conoscenza, nessuno studio ha stabilito un beneficio diretto di queste visite a domicilio nella gestione delle esacerbazioni polmonari, ma la ricerca è necessaria in questo settore per determinare se queste visite acute a domicilio sono sia efficaci dal punto di vista dei costi che portano a risultati di trattamento delle esacerbazioni polmonari simili o migliori rispetto alla terapia in ospedale. Inoltre, altri effetti avversi di un’esacerbazione polmonare, come la perdita di peso, il dolore toracico e l’iperglicemia, potrebbero essere affrontati meglio in ambiente ospedaliero. La gestione aggressiva di queste comorbidità da esacerbazione polmonare potrebbe aiutare il recupero della funzione polmonare.

In quest’era di medicina basata sull’evidenza che aiuta a creare linee guida per la cura della FC, gli studi di efficacia comparativa che valutano diversi approcci al trattamento delle esacerbazioni polmonari rimangono fondamentali. L’uso di serie di dati esistenti per affrontare diverse strategie di trattamento delle esacerbazioni polmonari è efficace dal punto di vista dei costi e può aiutare a informare le agenzie di finanziamento sulla necessità di futuri studi prospettici randomizzati controllati. Le tecniche statistiche per affrontare i bias di indicazione – compreso l’uso di variabili strumentali, approcci di trattamento raggruppati o abbinamento di punteggio di propensione – sono essenziali per creare studi metodologicamente rigorosi e fornire risultati validi e interpretabili che alla fine influenzeranno la cura della FC.