Agomelatine è un analogo della melatonina, sviluppato sotto l’ipotesi che un ritmo circadiano anormale può contribuire alla depressione. Tuttavia, questa teoria rimane indimostrata. Leggi i suoi potenziali usi ed effetti collaterali in questo post.
Disclaimer: Agomelatine non è approvato negli Stati Uniti. Lo sviluppo per il mercato statunitense è stato interrotto nell’ottobre 2011. La preoccupazione principale era che l’efficacia non era stata sufficientemente dimostrata. Questo farmaco è stato approvato in Europa nel 2009 e in Australia nel 2010, dove può essere utilizzato solo con la prescrizione di un medico. Discutete i vostri sintomi con il vostro medico. Lui o lei diagnosticherà e tratterà i tuoi problemi di salute.
Che cos’è l’Agomelatina?
Panoramica
L’Agomelatina (Valdoxan) è stata sviluppata come un antidepressivo atipico sulla base del fatto che i ritmi circadiani anormali possono contribuire alla depressione. Questa teoria richiede ulteriori studi sull’uomo per essere adeguatamente verificata.
Un importante gruppo di farmaci antidepressivi è costituito dagli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). A differenza degli SSRI, l’agomelatina probabilmente attiva i recettori della melatonina (MT1 e MT2) e blocca il recettore della serotonina 5-HT2C.
L’agomelatina non è approvata per l’uso negli Stati Uniti.
Questo farmaco era in corso diversi studi clinici di fase III negli Stati Uniti. Fino alla fine del 2011, l’agomelatina era elencata come programmata per la presentazione alla Food Drug Administration (FDA). Tuttavia, lo sviluppo per il mercato statunitense è stato interrotto e ritirato nell’ottobre 2011, quando gli ultimi risultati degli studi clinici sono diventati disponibili.
Attualmente, l’agomelatina è approvata nell’Unione europea per il trattamento della depressione maggiore.
Meccanismo d’azione
L’agomelatina attiva i recettori melatonergici M1 e M2 e inibisce i recettori serotoninergici 5-HT2C.
Anche se l’agomelatina è molecolarmente simile alla melatonina, ha un’emivita più lunga. L’agomelatina può anche legarsi ai recettori della melatonina più forte della melatonina.
Bloccando i recettori 5-HT2C sulle vie dopaminergiche e noradrenergiche, l’agomelatina può elevare i livelli di dopamina e norepinefrina nel cervello (nella corteccia prefrontale ma non nel sistema limbico). Gli scienziati ipotizzano che questo potrebbe migliorare l’umore e fornire un miglioramento cognitivo nootropico.
I ricercatori suggeriscono anche che l’agomelatina può aumentare il numero di neuroni spontaneamente attivi e l’attività di scoppio dei neuroni dopaminergici nell’area tegmentale ventrale del cervello.
Ricerca sulla depressione & Altre malattie
Secondo alcune teorie, la depressione è legata ad alcune anomalie nel sistema limbico (parte del cervello coinvolta nelle emozioni e nella memoria) e nei ritmi circadiani. Gli scienziati stanno ricercando come i seguenti cambiamenti possono essere collegati alla depressione:
- Disfunzione dell’asse HPA, CRH elevato, cortisolo elevato e “resistenza al cortisolo” nel cervello.
- Abitudini di sonno malsane e problemi di ritmo circadiano che possono causare alle persone di stare sveglie più tardi e svegliarsi più tardi.
- Infiammazione cerebrale, infiammazione intestinale, “comportamento di malattia” e produzione di triptofano e serotonina
- Riduzione dei livelli di BDNF
Tuttavia, sono necessari ulteriori studi di alta qualità per determinare la validità di queste ipotesi e potenziali biomarcatori. Nessuno di loro è stato confermato in studi su larga scala.
Usi potenziali di Agomelatina
L’Agomelatina non è approvata negli Stati Uniti. Discuti i tuoi sintomi con il tuo medico che dovrebbe raccomandare un trattamento medico approvato per la tua condizione.
Disturbi dell’umore
Stimolando i recettori della melatonina, si ipotizza che l’agomelatina risincronizzi il ritmo circadiano con l’ambiente esterno. Negli studi sugli animali, l’agomelatina ha ripristinato i cicli sonno/veglia disfunzionali, rappresentati da una maggiore durata del sonno REM e delle onde lente dopo somministrazione orale acuta.
In Europa, l’agomelatina è indicata per il trattamento degli episodi depressivi maggiori negli adulti.
Nell’uomo, una ricerca limitata suggerisce che l’agomelatina aggiuntiva può essere utile anche nel trattamento della depressione bipolare acuta.
Uno studio in aperto suggerisce che l’agomelatina come monoterapia può migliorare il disturbo affettivo stagionale (SAD). Tuttavia, studi più grandi in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo sono ancora necessari per definire ulteriormente il valore clinico dell’agomelatina per la SAD.
Inoltre, le prove attuali suggeriscono che l’agomelatina da sola potrebbe non essere efficace come monoterapia per il trattamento della depressione unipolare o bipolare o della depressione schizoaffettiva, probabilmente a causa del suo unico meccanismo di azione.
Disturbi d’ansia
Studi clinici suggeriscono che l’agomelatina può essere usata come trattamento aggiuntivo per i sintomi d’ansia legati alla depressione. Negli studi clinici, l’agomelatina ha dimostrato la capacità di migliorare i sintomi d’ansia della depressione maggiore.
Secondo una ricerca clinica limitata, l’agomelatina può anche migliorare i disturbi d’ansia generalizzata (GAD) in persone che non hanno la depressione.
In uno studio (studio controllato randomizzato in doppio cieco) che ha coinvolto oltre 400 pazienti nel corso di 12 settimane, l’agomelatina ha dimostrato di essere efficace quanto l’escitalopram nel mitigare i sintomi dell’ansia. Tuttavia, le persone con GAD hanno spesso altre malattie psichiatriche e mediche. Pertanto, gli studi futuri dovrebbero esplorare gli effetti dell’agomelatina sull’ansia nel mondo reale, la popolazione generale dei pazienti.
Fibromialgia
Melatonina, serotonina e norepinefrina svolgono un ruolo importante nei disturbi del dolore neuropatico. L’agomelatina può ridurre il dolore neuropatico nei casi di fibromialgia che sono stati precedentemente non rispondenti al trattamento medico, possibilmente bloccando il recettore serotoninergico 5-HT2C.
Tuttavia, gli studi esistenti avevano diversi limiti: piccole dimensioni del campione, breve durata, mancanza di gruppi di controllo. Inoltre, i pazienti con fibromialgia hanno un’alta prevalenza di disturbi depressivi e d’ansia. Pertanto, è difficile separare i miglioramenti della fibromialgia dall’agomelatina a causa dei suoi effetti antidepressivi.
Ricerca supplementare
Gli effetti dell’agomelatina sul BDNF, sull’equilibrio dei neurotrasmettitori, sulla salute di ossa e muscoli e sull’infiammazione devono ancora essere determinati in studi clinici su larga scala.
Quindi, gli studi delineati di seguito dovrebbero guidare ulteriori ricerche, ma non possiamo trarre alcuna conclusione su ulteriori indicazioni e/o usi di agomelatina sulla base di essi.
L’agomelatina dovrebbe essere usata solo sotto controllo medico nei paesi in cui è stata approvata dall’agenzia di regolamentazione che la governa.
Effetti sul BDNF
Gli scienziati pensano che il BDNF ippocampale possa aumentare la plasticità sinaptica, che potrebbe teoricamente migliorare la capacità del cervello di imparare, memorizzare e accedere a nuove informazioni.
La ricerca in corso sta esplorando se l’agomelatina aumenta i livelli di BDNF nell’ippocampo, migliorando così la sopravvivenza dei neuroni e delle sinapsi esistenti e la crescita e la produzione di quelli di nuova generazione.
Secondo un’ipotesi, BDNF elevato può aiutare a prevenire la compromissione indotta dallo stress della memoria visiva e l’apprendimento spaziale.
Alcuni ricercatori ritengono che agomelatina può influenzare la risposta comportamentale a lungo termine allo stress per mitigare i sintomi dei disturbi dell’umore e migliorare fisiologicamente la capacità del cervello di far fronte a situazioni stressanti. Le loro ipotesi rimangono indimostrate.
Altri motivi di ricerca stanno cercando di determinare se l’agomelatina aumenta la CREB (cAMP response element-binding protein), che si suppone prevenga l’effetto degenerativo degli stressor ambientali sull’ippocampo.
Effetti sul rilascio di neurotrasmettitori
Bloccando il recettore serotoninergico 5-HT2C, l’agomelatina probabilmente aumenta il rilascio di norepinefrina e dopamina nella corteccia frontale. I ricercatori pensano che questo possa migliorare la motivazione diurna e aiutare a combattere gli effetti fisici e mentali dei disturbi dell’umore, anche se la loro posizione rimane poco studiata .
Effetti su ossa e muscoli
Le citochine infiammatorie sono prodotte dalle cellule per avviare l’infiammazione localizzata e le risposte immunitarie e mantenere l’equilibrio osseo .
Le quantità incontrollate di citochine infiammatorie possono compromettere l’equilibrio tra attività degli osteoblasti e degli osteoclasti, che sono coinvolti nel ripristino e nel mantenimento delle ossa .
Alte quantità di IL-1β, IL-6 e TNF-α possono persino indebolire le ossa; il legame tra queste citochine e l’osteoporosi, l’artrite, l’erosione ossea, la degradazione della cartilagine e persino le malattie gengivali sono oggetto di ricerca.
Inoltre, gli scienziati stanno studiando se l’agomelatina riduce i livelli delle citochine proinfiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6.
Popponendo queste citochine potenzialmente dannose, l’agomelatina potrebbe teoricamente influenzare la salute delle ossa. Tuttavia, gli effetti dell’agomelatina sulla salute delle ossa negli esseri umani sono sconosciuti. Alcuni ricercatori ipotizzano che l’agomelatina aumenti i livelli di IGF-1 e dell’ormone della crescita stimolando i recettori della melatonina, che regolano la secrezione ormonale durante il sonno. I roditori trattati con agomelatina hanno mostrato un aumento della forza e della densità muscolare, ma mancano completamente i dati clinici. Può penetrare nel flusso sanguigno nelle persone con una maggiore permeabilità gastrointestinale o “leaky gut”. È stato collegato con l’infiammazione e problemi metabolici come l’insulino-resistenza, l’obesità, il diabete e le malattie cardiache, anche se la maggior parte di queste associazioni rimangono inconcludenti.
Nei ratti, l’agomelatina riduce le citochine infiammatorie IL-1beta e IL-6 indotte da LPS. Nello stesso studio, l’agomelatina ha disattivato NF-kB, una proteina che accende le risposte infiammatorie nel sistema immunitario.
Effetti collaterali e pericoli dell’agomelatina
Effetti collaterali
I possibili effetti collaterali dell’agomelatina includono :
- Ansia
- Dolore alla schiena
- Costipazione
- Diarrea
- Sbronza
- Disagio
- Sollievo
- Sudorazione eccessiva
- Fatica
- Insonnia
- Migranze e mal di testa
- Nausea
Importante, l’agomelatina può aumentare i livelli degli enzimi epatici e può danneggiare il fegato.
Durante il trattamento, le transaminasi devono essere monitorate periodicamente e il trattamento deve essere interrotto se le transaminasi superano tre volte il limite superiore della norma.
Rischi
Danno al fegato
I medici devono eseguire test di funzionalità epatica in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Il trattamento non deve essere iniziato se le transaminasi superano tre volte il limite superiore della norma.
Il controllo degli enzimi supplementari deve essere eseguito dopo 3, 6, 12 e 24 settimane. Se il dosaggio viene aumentato, il periodo di screening deve ricominciare. Si raccomanda anche uno screening finale dopo il trattamento.
L’uso di agomelatina deve essere interrotto se lo screening degli enzimi epatici indica un aumento di 3 volte delle transaminasi nel sangue. Attenzione ai sintomi che possono indicare un potenziale danno epatico, come urina scura, feci chiare, ingiallimento della pelle o degli occhi, dolore allo stomaco o nuova / peggioramento della fatica.
Overdose
I dati sul sovradosaggio di agomelatina sono limitati, ma i sintomi di un sovradosaggio possono includere :
- Agitazione
- Ansia
- Sbronza
- Sonnolenza
- Fatica
- Malessere
- Tensione
In un case report, un individuo ha avuto un’overdose di 2.450 mg ma è riuscito a riprendersi.
Rischio di suicidio
Come per tutti gli antidepressivi, c’è un potenziale rischio di suicidio. Le persone ad alto rischio di suicidio devono essere strettamente monitorate dal loro medico.
Dosaggio dell’agomelatina
L’agomelatina farmaceutica è prescritta (come Valdoxan) in compresse da 25 mg, generalmente prese una volta al giorno al momento di coricarsi. Il dosaggio può essere regolato a 50 mg (2 compresse da 25 mg) prese al momento di coricarsi se il trattamento con agomelatina non ha effetto dopo due settimane.
Il trattamento antidepressivo con agomelatina dura tipicamente almeno sei mesi.
L’agomelatina non dovrebbe essere prescritta a persone anziane (75+ anni).