A Review of the Impact of Bariatric Surgery in Women With Polycystic Ovary Syndrome

La letteratura utilizzata in questa revisione è stata selezionata dal database PubMed in base alla rilevanza. Gli articoli in lingua inglese sono stati identificati usando i termini di ricerca “sindrome dell’ovaio policistico o PCOS” e “chirurgia bariatrica” limitatamente alle donne e agli esseri umani. Ulteriore letteratura è stata raccolta attraverso riferimenti incrociati di articoli nella lista di riferimento degli articoli selezionati.

Ottanta titoli sono stati identificati attraverso la ricerca primaria. Di questi titoli, un totale di 10 studi (sei manoscritti completi e quattro abstract) sono stati selezionati per la revisione. Complessivamente, 225 donne sono state valutate per risultati multipli relativi alla PCOS e alla chirurgia bariatrica.

Le modifiche dello stile di vita e della dieta che facilitano la perdita di peso sono fondamentali nella gestione di prima linea della PCOS. Considerando che i benefici di queste misure non sono tipicamente mantenuti a lungo termine, la chirurgia bariatrica dovrebbe essere naturalmente incorporata nelle opzioni di trattamento della PCOS. Una revisione sistematica di Buchwald et al. ha riportato una perdita di peso in eccesso (EWL) del 61,2% in media per i pazienti di varie procedure di bypass gastrico. Questi risultati sono ulteriormente confermati da uno studio comparativo più recente scritto da Carlin AM et al. che analogamente riporta il 69% di EWL dopo RYGB a un anno di follow-up.

Escobar-Morrale et al. hanno studiato 17 donne con PCOS sottoposte a diversione biliopancreatica di Scopinaro o bypass gastrico laparoscopico. La perdita di peso media per le 12 pazienti disponibili per il follow-up è stata di 41±9 kg (intervallo di confidenza del 95%, P < 0,001) dopo 12±5 mesi. La perdita di peso corrispondeva a un’importante normalizzazione dei livelli di testosterone totale e libero, androstenedione, deidrogeipiandrosterone solfato (DHEAS), così come un aumento della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) in circolazione. Inoltre, il punteggio di irsutismo (Ferriman-Gallwey) è diminuito (da 9,5±6,8 a 4,9±4,2; P=0,001), e la sensibilità all’insulina è stata ristabilita (da 5,8±2,8 a 1,6±1,0, P<0,001). I cicli mestruali delle pazienti sono tornati alla normalità per tutte le pazienti. In 10 di queste pazienti, l’ovulazione è stata confermata ripristinata utilizzando le misurazioni delle concentrazioni di progesterone nel siero in fase luteale.

Eid et al. hanno riferito che tra 24 pazienti con PCOS trattate con RYGB, c’era una perdita media di peso in eccesso del 56,7%±21,2% e un BMI medio di 30±4,5 a un anno di follow-up. Associata alla perdita di peso è stata la risoluzione del T2DM in tutte le pazienti e la normalizzazione della HTN (78%) e della dislipidemia (92%). Delle 23 donne che originariamente presentavano caratteristiche di irsutismo, 12 si sono completamente risolte a 8±2,3 mesi di follow-up, nove hanno mostrato vari gradi di risoluzione post-operatoria, mentre due non hanno riportato alcun cambiamento. Tutte le donne hanno riferito la ripresa dei normali cicli mestruali dopo una media di 3±2,1 mesi dall’intervento. La fertilità è stata ripristinata in cinque donne che sono state in grado di concepire senza l’uso della terapia CC.

Jamal et al. hanno esaminato gli esiti in 20 donne dopo RYGB per una media di 46,7 mesi. Il BMI medio preoperatorio era 52,8 ± 9,08 kg/m2, e dopo l’intervento la %EWL media era del 64% alla fine dello studio. L’irsutismo si è risolto in quattro pazienti (29%), in cui il miglioramento era legato al 45% di EWL. I disturbi metabolici sono migliorati con la perdita di peso; sette (77.8%) delle donne originariamente con T2DM sperimentato remissione completa e tre (50%) di HTN risolto, la maggior parte entro il primo mese. Anche il ciclo mestruale si è normalizzato in 14 (82%) pazienti, aiutando sei di dieci pazienti che in precedenza non erano in grado di rimanere incinta a concepire entro tre anni dal trattamento.

Legro et al. hanno pubblicato uno studio su 29 donne obese trattate con RYGB. Una significativa perdita di peso è stata notata, in particolare il rapporto tra grasso androide e ginoide è diminuito, a 12 e 24 mesi di follow-up. Nessun cambiamento significativo nel profilo di irsutismo è stato scoperto, ma i livelli di ormoni androgeni hanno alterato sostanzialmente a 12 e 24 mesi. La SHBG è aumentata notevolmente entro il primo mese, il che è correlato a un picco di calo dei livelli di testosterone ed estradiolo nel periodo dai tre ai sei mesi. La lunghezza della fase follicolare è stata ridotta di 7,9-8,9 giorni dopo l’intervento sei mesi (P<0,001). In alternativa, i profili endocrini del ciclo mestruale sono stati trovati abbastanza simili ad ogni visita di follow-up, senza grandi cambiamenti rispetto ai livelli pre-operazione. Il volume ovarico totale non è cambiato significativamente nel corso dei 12 mesi (16,1±13,1 cm3 al basale vs. 13,3±6,4 cm3 a 12 mesi, P=0,70) né nelle dimensioni del follicolo più grande (12±9,4 mm al basale vs. 8.6±2.9 a 12 mesi, P=0.16).

Uno studio di Eid et al. ha riportato una diminuzione del BMI medio per 14 donne da 44.8±5.9 kg/m2 al basale a 29.2±5.9 kg/m2 12 mesi dopo l’intervento. I marcatori metabolici hanno beneficiato della RYGB, con una diminuzione sostanziale del glucosio a digiuno (FBS), dell’insulina, del colesterolo e dei trigliceridi a 12 mesi (P<0.05). Un notevole miglioramento è stato osservato nei livelli di testosterone a 12 mesi. L’irsutismo si è risolto in sette delle 11 pazienti a 12 mesi, e le mestruazioni regolari sono state ripristinate entro sei a 12 mesi dopo l’intervento in tutte le 10 pazienti che avevano cicli irregolari al basale. È interessante notare che lo studio ha anche concluso che il grado di cambiamento del peso non era correlato ai miglioramenti dei risultati di cui sopra.

Wang et al. hanno studiato due gruppi di 24 pazienti obese con PCOS e hanno confrontato il trattamento con SG laparoscopica con quello delle modifiche dello stile di vita. La massa corporea e il BMI sono risultati significativamente ridotti nel gruppo di pazienti con SG tre mesi dopo l’intervento, con la massima perdita osservata a sei mesi dall’intervento. Comparativamente, i pazienti del gruppo SG hanno mostrato una maggiore perdita di peso (P<0.0001). I livelli di androgeni, in media, sono scesi significativamente dopo l’intervento (P=0,012). È stato notato un miglioramento più pronunciato nel ripristino dei cicli mestruali e dell’ovulazione, soprattutto da tre a sei mesi dopo l’intervento.

Uno studio più mirato di Turkmen et al. ha valutato il cambiamento metabolico in 13 donne obese con PCOS per sei mesi dopo aver subito la RYGB. A sei mesi dall’intervento, il BMI medio è diminuito significativamente (47,15±7,57 kg/m2 al basale contro 35,46±7,04 kg/m2 a sei mesi) e tutti i biomarcatori legati alla sindrome metabolica, meno i livelli di HDL nel siero e la pressione sanguigna diastolica, erano normalizzati. Alla fine dello studio, c’erano ancora sei pazienti anovulatori. Testosterone e SHBG si sono normalizzati in tutte le pazienti, ma i livelli sierici di progesterone e allopregnanolone sono aumentati solo nelle pazienti ovulanti. Tuttavia, il volume ovarico totale a sei mesi non presentava alcuna differenza tra i due gruppi di pazienti. Questi risultati suggeriscono una relazione tra ovulazione, progesterone e il suo metabolita allopregnanolone.

Abiad et al. hanno analizzato gli effetti della perdita di peso tramite SG su CRP e adiponectina tra 22 donne obese a tre, sei e dodici mesi. Il BMI tra le sei pazienti obese PCOS è sceso sostanzialmente un anno dopo (36,28%) rispetto alle pazienti obese non PCOS (33,04%) (P=0,002). Sia la SHBG (58,62±30,44, P=0,005) che il testosterone totale (10,29±6,30, P=0,011) sono migliorati significativamente entro i primi tre mesi, ma entrambi sono rimasti costanti nei mesi successivi. I livelli di insulina hanno mostrato una tendenza al ribasso, con un netto miglioramento entro i primi tre mesi (14,45±7,49, p=0,005) dopo l’intervento, che ha coinciso con una significativa diminuzione della FBS (da 94,5±9,73 a 85±7,81, P=0,003). Il profilo lipidico è migliorato significativamente, il che ha corrisposto all’aumento dei livelli di adiponectina post-intervento (5,05±1,98-7,25±0,21) a tutti gli intervalli di follow-up. Infine, la diminuzione dei livelli di CRP in associazione con la perdita di peso è stata significativamente osservata per il gruppo PCOS a tre mesi (4,18±3,94, P=0,048), ma si è stabilizzata nel successivo follow-up.

Christ e Falcone hanno eseguito una revisione su 44 donne con PCOS per quanto riguarda l’impatto della chirurgia bariatrica sui livelli metabolici e ormonali e i suoi benefici previsti dopo l’intervento. Sono state osservate sostanziali riduzioni del BMI e del profilo lipidico dopo l’intervento (P<0.05). Anche i livelli di androgeni delle pazienti sono diminuiti significativamente (P<0.05), così che la percentuale che soddisfa i criteri per l’iperandrogenismo e le mestruazioni irregolari è successivamente diminuita (P<0.05). Tuttavia, il volume ovarico (OV) non è stato visto come significativamente diminuito dopo l’intervento. Nello studio, le analisi hanno mostrato che OV preoperatorio era il miglior predittore di cambiamento in HbA1c (β 95% (intervallo di confidenza) 0.202 (0.011-0.393), P = 0.04) e trigliceridi (6.681 (1.028-12.334), P = 0.03), mentre il testosterone libero era indicativo del cambiamento nel colesterolo totale (3.744 (0.906-6.583), P = 0.02) e non-HDL-C (3.125 (0.453-5.796), P = 0.03) livelli .

Nell’ultimo studio di Singh et al, 18 donne con diagnosi di PCOS hanno mostrato una quantità crescente di perdita di peso in un periodo di follow-up di un anno. La %EWL a tre mesi, sei mesi e un anno di follow-up era del 31%, 49% e 63%, rispettivamente, tra le pazienti. I pazienti con sindrome metabolica hanno beneficiato della perdita di peso in quanto tutti i casi si sono risolti entro la fine del periodo di studio. Il testosterone sierico medio è diminuito (dal basale 0,083±0,38 ng/ml a 0,421±0,25 ng/ml, P<0,01) al follow-up di un anno; tuttavia, i cambiamenti nel siero LH e FSH erano insignificanti. L’irsutismo si è risolto completamente nel 44% (5/11) con una diminuzione significativa del punteggio medio da 11 a 9 dopo un anno. Preoperatoriamente, il 77% (14/18) delle donne presentava ovaie policistiche su USG, e dopo l’intervento il 55% ha mostrato una risoluzione completa nel periodo di follow-up di un anno. Questo risultato corrispondeva a tutte le donne che riacquistavano la normale funzione del ciclo mestruale entro tre mesi di follow-up.

Perdita di peso e chirurgia bariatrica

Obesità e PCOS indipendentemente e collettivamente portano alla presentazione della sindrome metabolica. In tutti gli studi, la chirurgia bariatrica porta a una significativa diminuzione del BMI per i pazienti PCOS. Gran parte delle perdite di picco si verificano circa 12 mesi dopo l’intervento. Dopo la perdita di peso, si verifica la risoluzione della sindrome metabolica. In cinque degli studi, quasi tutte le pazienti PCOS sono state in grado di interrompere i loro farmaci per la dislipidemia e/o l’ipertensione. Uno studio è arrivato a spiegare come la perdita di peso influenzi positivamente l’interazione tra adiponectina e infiammazione. Tuttavia, i benefici sembrano essere limitati nonostante la perdita di peso sostanziale perché i pazienti PCOS dimostrano già uno stato infiammatorio elevato che è resistente alla perdita di peso. Va notato che uno studio ha postulato che questi miglioramenti non sono correlati al grado di perdita di peso. Tuttavia, questo non deve sminuire i risultati riportati, poiché i cambiamenti metabolici sono stati raggiunti anche tra coloro che hanno perso meno peso. Poiché la maggior parte degli studi ha seguito solo una media di un anno, non si sa se la perdita di peso è mantenuta a lungo termine. Un follow-up insufficiente può falsare i risultati per quanto riguarda i benefici duraturi del trattamento della PCOS con la chirurgia bariatrica.

Resistenza all’insulina e chirurgia bariatrica

La perdita di peso secondaria alla chirurgia bariatrica, più importante, aiuta ad alleviare le pazienti PCOS dalla resistenza all’insulina. Collettivamente, tra gli studi che hanno studiato la resistenza all’insulina nelle pazienti, quasi tutte le pazienti hanno mostrato o la risoluzione totale del T2DM o la normalizzazione dei livelli di insulina entro la fine del periodo di studio. Come notato da alcuni articoli, questo è un fattore importante nella disfunzione mestruale cronica vista nelle pazienti PCOS. La correzione dei cicli mestruali e dell’ovulazione ha spesso coinciso con la risoluzione della resistenza all’insulina. Uno studio ha analizzato ulteriormente i risultati post-intervento e ha mostrato che rispetto ai gruppi di controllo, le pazienti PCOS si stabilizzano prima, mentre le pazienti non PCOS continuano, ottenendo così un maggiore miglioramento della sindrome metabolica. Ulteriori studi possono essere fatti per determinare la differenza tra la resistenza all’insulina associata alla PCOS rispetto alla resistenza all’insulina legata all’obesità.

Iperandrogenismo e chirurgia bariatrica

L’eccesso di insulina stimola la secrezione di androgeni dalle cellule tecali ovariche attraverso i recettori LH. L’iperandrogenismo è più comunemente misurato utilizzando i livelli di testosterone e SHBG, con uno studio che incorpora gli ormoni precursori (androstenedione e DHEAS). Il testosterone è inversamente correlato alla SHBG, quindi quando i livelli di SHBG aumentano, i livelli di testosterone diminuiscono a loro volta. La linea temporale naturale sembra essere un aumento iniziale di SHBG, seguito da una successiva diminuzione dei livelli di testosterone. I livelli di androgeni sono diminuiti significativamente in tutti gli studi, ma la normalizzazione totale è stata raggiunta solo in uno studio.

L’irsutismo è una comorbidità naturale associata all’iperandrogenismo. Tuttavia, analizzando gli studi, abbiamo scoperto che il suo miglioramento non segue direttamente la diminuzione o la normalizzazione dell’iperandrogenismo. Nessuno studio ha mostrato la completa risoluzione dell’irsutismo, ma piuttosto i risultati variavano da cambiamenti insignificanti nel profilo dell’irsutismo al 78% risolto. Questi risultati mostrano che l’iperandrogenismo non si risolve solo con la chirurgia bariatrica, e più ricerche devono essere fatte per determinare il meccanismo per migliorare la sua risoluzione.

Disfunzione ovulatoria e chirurgia bariatrica

L’aromatizzazione extragonadica del testosterone porta ad un aumento dei livelli di estrogeni. Questi livelli influenzano i cicli di feedback a monte che risultano in rapporti FSH/LH alterati. Con questo meccanismo in atto, i pazienti sperimentano l’anovulazione e i conseguenti cicli mestruali irregolari, che portano a cambiamenti del fenotipo dell’ovaio sotto forma di PCOS. Cinque studi hanno riportato il ripristino completo del ciclo mestruale. Tre degli studi hanno mostrato che quasi tutte le donne hanno avuto un ripristino completo, mentre due studi hanno avuto cambiamenti non significativi alla fine del periodo di studio. Uno dei due studi con cambiamenti non significativi aveva solo un periodo di follow-up di sei mesi, quindi è possibile che non sia passato abbastanza tempo perché si presentino cambiamenti significativi. Dopo il restauro, molte donne che cercavano una gravidanza hanno avuto successo attraverso il concepimento naturale, mentre alcune hanno utilizzato tecniche di riproduzione assistita. Nonostante il loro successo, tre degli studi hanno scoperto poco o nessun cambiamento nel volume ovarico anche con il ripristino dei cicli mestruali. I risultati mostrano che la chirurgia bariatrica ha generalmente un effetto benefico sul ripristino di cicli mestruali regolari. Tuttavia, anche con il successo post-operatorio della gravidanza, non c’è un legame chiaro e diretto tra la normalizzazione della morfologia ovarica e la chirurgia bariatrica.

Limitazioni

L’accesso limitato ai dati del database PubMed ha reso difficile trarre conclusioni complete ed eseguire una valutazione completa della qualità in questa revisione (Tabella 1). Il numero di studi disponibili sul successo dell’intervento chirurgico per la PCOS è molto scarso, e la dimensione del campione è ancora più limitata. La prevalenza della PCOS è alta tra le pazienti, ma il numero di pazienti PCOS sottoposte a chirurgia bariatrica non è dello stesso livello. Anche i criteri diagnostici non sono uniformi in tutti gli studi, il che influenza la popolazione di studio. Anche se gli studi inclusi erano per lo più RYGB, ci sono altri tipi di chirurgia bariatrica che hanno ancora meno letteratura che studia i loro effetti sulla PCOS. Il tempo di follow-up non è uniforme, il che può falsare i risultati e portare a differenze significative tra gli studi. La perdita di follow-up e gli abbandoni in un campione già piccolo influenzano l’analisi statistica degli studi.

Raccomandazioni future

Più importante, è necessario un grande studio randomizzato controllato, multicentrico, per valutare pienamente gli effetti di ogni tipo di chirurgia sulle donne obese PCOS. Le attuali linee guida del National Institute of Health consigliano la chirurgia bariatrica per pazienti con BMI>40 kg/m2 o BMI>35 kg/m2 con gravi comorbidità. Tuttavia, con la PCOS che colpisce più demografie, queste linee guida potrebbero non essere sufficienti e dovrebbero essere modificate. Gli studi che confrontano i tassi di fertilità tra i pazienti dopo diversi tipi di chirurgia bariatrica contribuirebbero anche notevolmente alla comprensione del trattamento della PCOS.