Irisin ERKs fedtet

Et øget energiforbrug er en attraktiv tilgang til bekæmpelse af den verdensomspændende epidemi af fedme og type 2-diabetes. Motion er en vigtig del af et godt helbred og udgør den første behandlingslinje for mennesker med en række metaboliske lidelser: fedme, diabetes og ikke-alkoholisk hepatisk steatose. Nylige data har vist, at motion, ud over at bruge kalorier til at udføre fysisk arbejde, også medfører en stigning i energiforbruget gennem forøgelse af brunt fedt og brunfarvning af hvidt fedt (fig. 1) (1,2) (1,2). Disse virkninger på brunt fedt kunne faktisk udgøre en del af de længerevarende fordele ved motion.

Det synes at være en fastslået videnskab, at brunt fedt i alle dets dimensioner kan forbedre type 2-diabetes og metabolisk sundhed, i det mindste hos forsøgsdyr (3). Disse celler udtrykker UCP1 og har et højt indhold af mitokondrier, hvorved de afgiver kemisk energi i form af varme. Faktisk kan de forbedringer af glukosetolerancen, der er observeret ved “brunfarvning” af hvidt fedt og dannelsen af “beige” eller “brite” celler, være større end forventet alene på grund af deres virkninger på kropsvægt og adipositet (4). Den bekræftede tilstedeværelse af UCP1+ brunt fedt hos mennesker har øget interessen for at finde metoder og molekyler, der kan øge energiforbruget gennem brunfarvning af beige fedtceller (5-7). Flere polypeptider, herunder FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP og orexin, har alle interessante brungørende virkninger (8-12). Irisin var af interesse, fordi det induceres under træning hos gnavere og er i det mindste delvist ansvarlig for det bruningsrespons, der observeres i hvidt fedt under kronisk træning (2). Det overordnede polypeptid, FNDC5, syntetiseres som et type 1-membranprotein og spaltes derefter og udskilles i cirkulationen som et stærkt glykosyleret polypeptid på ca. 12 kDa. Irisin synes at virke fortrinsvis på brunfarvning af hvide fedtdepoter, når det forhøjes i blodet hos overvægtige mus via virale vektorer. Dette korrelerer med forbedringer i glukosetolerance hos overvægtige mus. Hvad angår humant irisin, er det klart, at FNDC5 mRNA øges i skeletmuskulaturen i nogle træningsparadigmer, men ikke i andre (2,13,14). Interessant nok rapporterer to artikler, at menneskelige patienter med diabetes er mangelfulde i irisin sammenlignet med normale modstykker (15,16). Fordi det humane irisin-mRNA har et AUA-startkodon på det præcise sted, hvor andre arter har et klassisk ATG-startkodon, er muligheden for, at det humane gen måske ikke koder for et protein, blevet rejst (17), selv om det store antal undersøgelser, der måler humant irisin i blod med forskellige antistoffer og metoder, synes at lukke dette spørgsmål (15,16,18-22).

I dette nummer har Zhang et al. (23) behandlet de signaltransduktionsveje, hvormed irisin driver brunfarvning af hvide fedtceller. Denne artikel anvendte pattedyrs irisin produceret i gærceller og fandt, at det både er stærkt glykosyleret og biologisk aktivt, når det placeres på enten 3T3-L1-celler eller primære kulturer fra rotte inguinaldepotet. Virkningerne på 3T3-L1-kulturerne er særligt imponerende, fordi disse celler generelt betragtes som meget “hvide” eller ikke tilbøjelige til at inducere mRNA, der koder for UCP1 og andre termogene gener. Artiklen viser ret overbevisende, at disse brune virkninger afhænger af aktiveringen af ekstracellulær signalrelateret kinase (ERK) og p38-protein kinase-signalkaskader. Mens begge disse kinaser tidligere er blevet impliceret i de termogene virkninger af andre midler på brunt fedt, herunder β-adrenerge agonister og FGF21, var deres rolle i irisinvirkningen ikke kendt (11,24,25). Signaltransduktionen gennem ERK og p38 sker inden for 20 minutter, efter at irisin er tilsat til cellekulturen. Den hurtige reaktion og beviset for, at irisin binder direkte til cellemembranen, tyder på en endnu ikke identificeret irisinreceptor, der er til stede i både primære inguinalceller og 3T3-L1-celler. Yderligere undersøgelser vil belyse, hvordan ekspression og aktivering af denne receptor reguleres under fysiologiske (træning) og/eller patologiske (metaboliske sygdomme) forhold. Af betydning viser Zhang et al. yderligere, at mutation af et af de to glykosyleringssteder i irisin kompromitterede dets aktivitet; om dette skyldes et strengt krav til disse modifikationer for (formodet) receptorbinding, eller om de påvirker proteinets foldning/opløselighed, blev ikke behandlet.

Sidst og af betydning, Zhang et al. (23) gav irisin ved injektion dagligt i 2 uger og så kraftige ændringer i kropsvægt, brunfarvning af fedtvæv og forbedringer i glukosetolerance. Selv om disse data er i overensstemmelse med vores tidligere undersøgelser med virale vektorer, er det at vise disse virkninger med en stabil version af proteinet et meget væsentligt skridt i retning af human terapi.

Skalering og produktion af rekombinante proteiner i gær er veletableret, så dette nye irisin-reagens vil være af stor interesse for områderne diabetes, metabolisme og træningsvidenskab. Motion er naturligvis til gavn for andre sygdomme i lever, hjerte, muskler og hjerne. Det vil være af stor interesse at anvende disse og andre irisinpræparater på modeller af andre sygdomstilstande. Identifikation af irisinreceptoren vil også åbne nye muligheder for aktivering af disse områder.

• © 2014 by the American Diabetes Association.