Intravenøs valproat-natriuminjektion til langvarig migrænehovedpine

Abstract
Formålet med denne undersøgelse var at vurdere effektiviteten og tolerabiliteten af intravenøs (IV) natriumvalproat-injektion (VPA) til akut behandling af migrænehovedpine. Oral divalproex natrium er almindeligt anvendt som hovedpineforebyggende middel. Den intravenøse form (Depacon) er attraktiv som et abortivt middel på grund af dens manglende sedation, kardiovaskulære virkning og afhængighedspotentiale.
32 kvindelige patienter med moderat til svær hovedpine af mindst 48 timers varighed blev behandlet på Robbins Headache Clinic. Disse patienter havde en lang historie med refraktær migrænehovedpine. Varigheden af hovedpinen varierede fra 48 til 105 timer. Patienterne fik 500 mg IV VPA, fortyndet i 5 ml normal saltvand, over 5 minutter. Kun 4 patienter var valproat-naive. Al behandling foregik ambulant. Lindringen blev vurderet 1, 3 og 24 timer efter injektionen. Nul til 25 % forbedring blev kategoriseret som ingen lindring, 25 % til 80 % let eller moderat lindring, og fuldstændig lindring var 80 % til 100 % forbedring.
Et timer efter havde 8(25 %) ingen lindring, 16(50 %) mild eller moderat lindring og 8(25 %)fuldstændig lindring. Efter 3 timer havde 7(22 %) ingen lindring, 16(50 %) let eller moderat lindring og 9(28 %) fuldstændig lindring. Efter 24 timer havde 13(40%) ingen lindring, 7(22%) let eller moderat lindring og 12(37%) fuldstændig lindring.
Valproatnatriuminjektion blev generelt godt tolereret. Følgende bivirkninger blev beskrevet: Ualmindelig smagsfornemmelse (4 pts), somnolens (2), brændende på injektionsstedet (2), kvalme (1), øget hovedpine (1), svimmelhed (1). Bivirkningerne var forbigående, bortset fra en patient med somnolens i 8 timer.
Til behandling af langvarig moderat eller svær hovedpine er IV VPA en nyttig mulighed. Denne gruppe af patienter er ofte refraktær over for flere lægemidler. Valproat er ikke vanedannende og er uden væsentlige kardiovaskulære eller respiratoriske virkninger. Denne behandling kan også anvendes sammen med andre migræneabortive midler som f.eks. triptaner, dihydroergotamin, analgetika eller kortison.
Deskriptorer: Valproat, migræne, Depacon, Divalproex
Indledning
Oral divalproexnatrium (VPA) anvendes i vid udstrækning som forebyggende middel mod migræne og mod kronisk daglig hovedpine1,2. Divalproexnatrium har vist sig at være et sikkert og effektivt lægemiddel. Den intravenøse (IV) form af VPA har appel som en abortiv medicin på grund af dens relative mangel på sedation og kardiorespiratoriske virkninger. VPA giver ikke eufori og er ikke vanedannende.
Mange patienter lider af langvarig, moderat eller svær migræne. Disse lange hovedpiner, som undertiden er menstruationsrelaterede, viser sig ofte at være vanskelige at behandle. Medicinske tilgange omfatter triptaner, dihydroergotamin (DHE), kortikosteroider og analgetika3. Intravenøs VPA er endnu et våben mod disse langvarige migrænetilfælde.
Metodologi
Togtredive to kvindelige patienter i alderen 24-58 år med moderat til svær migræne af mindst 48 timers varighed blev behandlet som ambulante patienter på Robbins Headache Clinic. Disse patienter havde en langvarig historie med langvarig, refraktær migrænehovedpine. Tidligere havde deres hovedpine varet i dage til uger. Varigheden af de hovedpinepatienter, der blev behandlet i denne undersøgelse, varierede fra 48 til 105 timer før den IV VPA-behandling.
Hver patient fik 500 mg IV VPA, fortyndet i 5 ml normal saltvand, som blev injiceret langsomt over en femminutters periode. Kun fire patienter var valproat naiv.
Ledsagelse blev vurderet en, tre og fireogtyve timer efter injektionen. Vurderingerne efter behandlingen blev udført via telefoninterview. Lindring blev kategoriseret i henhold til følgende skala: 0-25 % = ingen lindring, 25-80 % = let/moderat lindring og 80-100 % = fuldstændig lindring.

Resultater

Drøftelse
Deltager, svær hovedpine viser sig ofte at være vanskelig at behandle. I den aktuelle undersøgelse gav IV VPA fuldstændig lindring hos 25 % af patienterne efter en time, 28 % efter tre timer, og 37 % af patienterne havde fuldstændig lindring efter fireogtyve timer. Mange patienter med langvarig migræne forbedres i et antal timer med en bestemt behandling, hvorefter de får et tilbagefald. I denne undersøgelse ser IV VPA ud til at have en vedvarende virkning i mindst 24 timer hos visse patienter.
Et mindretal af migrænepatienterne lider kronisk af alvorlig, langvarig, refraktær hovedpine. Smerterne kan vare i dage til uger og er ofte forbundet med menstruationscyklus. Triptaner (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) hjælper ofte, men hovedpinen kan vende tilbage. Kortikosteroider kan stoppe hovedpinen, men det er nødvendigt at begrænse dosis på grund af bivirkningerne. Gentagen IV DHE3,4,5 hjælper en række patienter, og det samme gælder intramuskulær (IM) ketorolac. Nogle smertestillende midler giver sedation, og nogle er potentielt vanedannende. Intravenøs VPA tolereres godt og kan anvendes alene eller som et supplement til andre medicinske tilgange. Da VPA ikke påvirker den kardiorespiratoriske funktion, er det foreneligt med triptaner og DHE. Den relative mangel på sedation gør det muligt for mange patienter at modtage VPA og fungere effektivt resten af dagen.
Oral divalproex natrium er en meget anvendt, effektiv forebyggende medicin mod migræne6. Som migræneabortiv har den orale form imidlertid været anvendt med meget begrænset succes. IV VPA opnår effektive blodniveauer hurtigere end den orale form7. Flere tidligere undersøgelser har vist, at IV VPA kan være nyttig til akut behandling af migræne. I en undersøgelse af 24 patienter, hvoraf 18 var valproat-naive, blev der givet 300 mg IV valproatnatrium i 100 ml normal saltvand8. Signifikant lindring af hovedpine indtraf hos 88 % af disse patienter. Smertelindringen indtraf efter mindre end ti minutter hos dem, der reagerede. Ti af de fireogtyve patienter rapporterede fuldstændig lindring inden for ti til tyve minutter. Forfatterne anfører, at hurtig infusion af IV VPA gav bedre resultater.
En anden undersøgelse med tyve patienter blev gennemført ved at give enten 500 mg IV VPA over femten til tredive minutter eller DHE IM sammen med metoclopramid9. I IV VPA-gruppen var hovedpineaflastningen efter en time 60 % mod 40 % i DHE plus metoclopramid-gruppen. Efter fire timer gav IV VPA lindring af hovedpine hos 70 % af patienterne mod 60 % i DHE-gruppen.
Intravenøs valproatnatrium bør resultere i sammenlignelige Cmax og Cmin sammenlignet med den orale formulering. Tmax for IV VPA forekommer ved slutningen af infusionen, sammenlignet med ca. fire timer efter oral indgift. De orale og intravenøse former er nogenlunde bioækvivalente7. Leveren metaboliserer valproat, og der foretages overvågning af lægemiddelniveauet og leverfunktionstest ved vedligeholdelsesbehandling med oral valproat. Det er også klogt at overvåge trombocytter. Ved enkeltdosis IV-administration bør dette dog ikke være nødvendigt. Valproat bør generelt ikke gives i nogen form til patienter med nedsat leverfunktion. Valproat bør ikke gives under graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder bør undersøges for graviditet før brug af lægemidlet og advares om lægemidlets teratogene potentiale, hvis der skulle opstå graviditet under vedligeholdelsesbehandling.
Intravenøs valproatnatrium blev godt tolereret i den aktuelle undersøgelse. Tidligere undersøgelser, n=463, registrerede følgende mere almindelige bivirkninger: svimmelhed (5,2 %), hovedpine (4,3 %), reaktioner på injektionsstedet (2,4 %), smerter på injektionsstedet (2,6 %), smagsperversion (1,9 %) og somnolence (1,7 %) 7. Intravenøs valproatnatrium kan være effektivt for visse patienter ved akut behandling af langvarig, svær migrænehovedpine. Dobbeltblinde undersøgelser med kontroller er nødvendige for at vurdere denne behandling mere fuldstændigt.
Denne undersøgelse blev støttet af et tilskud fra Abbott Laboratories.
Anerkendelser: Forfatteren ønsker at takke Charles Ludmer, MD, og Halleh Akbarnia, MD, for deres redaktionelle hjælp.

1. Ghose K. Effektivitet og sikkerhed ved langtidsbehandling med natriumvalproat til profylakse af migrænehovedpine. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex natrium ved hovedpine: Litteraturgennemgang og kliniske retningslinjer. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Håndtering af hovedpine og hovedpine-medicinering. New York: Springer-Verlag, 1994: anden udgave 2000.
4. Raskin NH. Repetitiv intravenøs dihydroergotamin som behandling af intraktabel migræne. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Ambulant repetitiv intravenøs dihydroergotamin. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Profylaktisk natriumvalproatbehandling hos patienter med lægemiddelresistent migræne. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Intravenøs valproatnatrium (DepaconTM) afbryder migræne hurtigt: en foreløbig rapport . Hovedpine. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intravenøs valproat til akut behandling af migrænehovedpine . Headache. 1999:353.