KÖVETKEZTETÉSEK
A jelen vizsgálat nem talált statisztikailag szignifikáns különbséget az összhalálozás kockázatában a különböző kezelési lehetőségek között, ami arra utal, hogy az összhalálozást nem befolyásolja lényegesen a szulfonilurea választása. A dokumentált CAD-ben szenvedő betegek alelemzésében azonban a gliburiddal szemben a glimepiriddel szemben megnövekedett általános halálozási kockázatot (hazard ratio 1,36 ), és meglepő módon a SUR1-specifikus szulfonil-karbamid glipiziddel szemben a glimepiriddel szemben megnövekedett halálozási kockázatot (1.39 ), ami arra utal, hogy a glimepirid lehet az előnyösebb szulfonil-karbamid az alapbetegségben szenvedőknél.
Noha a vizsgálat nem talált nyilvánvaló különbséget a halálozási kockázatban a specifikus szulfonil-karbamidokkal kezelt betegek között, mégis lehetséges, hogy valóban léteznek bizonyos különbségek a halálozásban. A CAD-alanalízisben szignifikánsan kevesebb beteg vett részt, és az eredmények erős tendenciát mutattak a glimepiriddel való kockázatcsökkenés irányába. Könnyen lehet, hogy nagyobb mintanagyság esetén szignifikáns különbséget lehetett volna kimutatni. Nem lenne azonban célszerű post hoc teljesítményszámítást végezni, mivel a nem szignifikáns P-értékek általában alacsony teljesítményhez társulnak, még akkor is, ha a mintaméret megfelelő volt (15). A klinikailag jelentős különbség a halálozásban valószínűtlennek tűnik az összes beteg fő elemzése során, tekintettel a nagy mintaméretre. A pontbecslések (kockázati arányok) mind nagyon közel voltak az 1-hez.
A regressziós modellben a jelentős multikollinearitás téves következtetéseket eredményezhet az egyes változók (pl. a szulfonilurea típusa) és a vizsgált kimenetel közötti kapcsolatra vonatkozóan. A szulfonilkarbamid-összehasonlításokra kiszámítottuk a varianciainflációs faktorokat. A varianciainflációs faktorok 1,93 és 1,95 között mozogtak a teljes kohorszban és 2,35 és 2,40 között a dokumentált CAD-vel rendelkező betegek alcsoportjában, ami Snee (16) szerint arra utal, hogy valószínűleg nem áll fenn jelentős multikollinearitás.
A szakirodalomban ellentmondás van az egyes szulfonilureákkal kapcsolatos (általános vagy kardiovaszkuláris) halálozási kockázatot illetően. Egy nemrégiben készült jelentés nem talált lényeges (statisztikailag szignifikáns) különbséget sem a 30 napos, sem az egyéves mortalitásban a különböző szulfonilureákat szívinfarktus után használók között (bár a gliclazid-monoterápia alkalmazása tendenciaszerűen alacsonyabb mortalitást mutatott ), ami arra utal, hogy a mortalitást nem befolyásolja lényegesen a szulfonilurea választása (17). Khalangot és munkatársai (18) azonban azt találták, hogy a gliclazid- és glimepirid-kezelés esetén a teljes mortalitás alacsonyabb volt a glibenclamid (gliburid) kezeléssel szemben (0,33 , P < 0,001, illetve 0,605 , P < 0,01), valamint a kardiovaszkuláris mortalitás csökkent a gliclaziddal szemben a glibenclamiddal (gliburid) (0,29 , P < 0,001). A pontbecslések (kockázati arányok) nagymértékben eltérnek a Horsdal és munkatársai (17) és a mi elemzésünk között, ha összehasonlítjuk a Khalangot és munkatársai (18) elemzésével, valószínűleg azért, mert a Khalangot és munkatársai kevés változót igazítottak ki, amelyek közül sok okozhatott zavaró hatást.
A specifikus szulfonilureák fokozott halálozási kockázatának számos javasolt mechanizmusa van. Az egyes szulfonilureáknak a SUR-receptorokra és a myocardialis ischaemiás prekondicionálásra gyakorolt eltérő hatása ellenére a SUR-kötő tulajdonságaiktól független, a mortalitást befolyásoló hatásaik is eltérőek a hipoglikémia kockázatát illetően (13). Az elemzésünkben vizsgált szulfonilureák közül a glyburid a leggyakrabban dokumentált hipoglikémiával összefüggésbe hozott szer (19). A gliburidról kimutatták, hogy mély hipoglikémia esetén a glimepiridhez képest nagyobb mértékben serkenti az inzulinszekréciót (20), részben azért, mert a gliburid a többi szulfonilureával ellentétben a β-sejtben halmozódik fel (21), meghosszabbítva az inzulinszekréciót. Így a hipoglikémia domináns szerepet játszhat a halálozási kockázat növelésében (jobban, mint az eltérő szelektivitás és a SUR-receptorokra gyakorolt hatás, illetve az iszkémiás prekondicionálás), amelyről korábban már beszámoltak a szulfonilureák esetében, különösen a metforminnal összehasonlítva (14,22⇓-24). A glyburiddal dokumentált fokozott hipoglikémia kockázatán kívül (és az egyes szulfonilureák egyéb farmakológiai tulajdonságaiban rejlő különbségeken kívül: SUR-specifikusság és az ischaemiás myocardiumra gyakorolt hatások), a glipizid, a glimepirid és a gliburid általában nagyon hasonló mellékhatásprofillal rendelkeznek.
A jelenlegi vizsgálatnak a legtöbb retrospektív vizsgálatra jellemző korlátai vannak. Az elemzés az EHR-be beírt eredeti recept alapján történt gyógyszer-expozícióra épült; az előírt gyógyszeres kezelés betartásának dokumentálása azonban nem történt meg. A kiindulási időpontban felírt gyógyszerelés meghatározta, hogy a beteg melyik gyógyszerelési csoportba tartozott; a kiindulási időpontot követő gyógyszer-expozíciós idők azonban nem ismertek. A jelenlegi klinikai gyakorlati eljárások azt sugallják, hogy valószínűbb, hogy a kiindulási gyógyszereléshez további szereket adnak hozzá, mint hogy az egyik gyógyszercsoportról egy másikra vagy az egyik szulfonilureáról egy másikra váltanak. A kohorsz kb. 70%-a a kohorszban töltött idő alatt egyetlen gyógyszert (alapgyógyszer) szedett.
A vizsgálatunkban szereplő gyógyszercsoportok nem voltak kiegyensúlyozottak az alapváltozók és kockázati tényezők tekintetében; a többváltozós elemzés azonban kiigazította az alapváltozók és kockázati tényezők azon különbségeit, amelyek a halálozási kockázat szempontjából a legnagyobb jelentőséggel bírtak. Bár egyes kovariánsok idővel változhattak, nem várnánk, hogy ezek a változások egy adott szulfonilureának kedveznének egy másik szulfonilureával szemben (az egyes szerek inherens jellemzői mellett). Mindazonáltal nem tudtuk kiigazítani a nem mért változók vagy jellemzők közötti különbségeket.
A szulfonilurea-monoterápiát nem randomizálták a jelen vizsgálatban, így a szelekciós torzítás jelen lehet. Lehetséges, hogy az egyik szulfonilureát választották a másik helyett a költségek (a Food and Drug Administration 2005 novemberéig nem hagyta jóvá a glimepirid első generikus készítményeit), a betegek életkora, a csökkent glomeruláris filtrációs ráta, a hipoglikémia kockázata vagy a myocardialis ischaemiás prekondicionálásra gyakorolt vélt eltérő hatások miatt. Bár azonban az életkor és a veseelégtelenség összefügg a halálozás megnövekedett kockázatával, a többváltozós elemzés korrigálta a kiindulási életkor és a vesefunkció különbségeit, így ez nem magyarázza az eredményeket. Annak figyelembevétele érdekében, hogy a generikus glimepirid nem volt elérhető a vizsgálatunk teljes időtartama alatt, a társadalmi-gazdasági státuszt úgy igazítottuk ki, hogy a 2000-es népszámlálásból származó irányítószám-adatokból becsült háztartási mediánjövedelmet is bevontuk a többváltozós elemzésbe.
A vizsgálat erősségei közé tartozik a 8 évig követett nagy betegcsoport és a gyógyszerek valós hatása a változatos betegpopulációban. Ezenkívül számos olyan (az EHR által pontosan rögzített) alapváltozót igazítottunk ki, amelyek jelentős hatással vannak a halálozásra. Továbbá, az eredményeinket az SSDI-vel összekapcsolva lehetővé tettük, hogy az EHR-ben a követésből kiesett betegek mortalitását is rögzítsük.
Eredményeink nem mutattak ki fokozott mortalitási kockázatot az egyes szulfonilureák (gliburid, glipizid vagy glimepirid) között a teljes kohorszban, de bizonyítékot találtunk arra, hogy a glimepirid a dokumentált CAD-ben szenvedők esetében a glimepirid által okozott általános mortalitás csökkenésére utal, ami arra utal, hogy a glimepirid lehet a preferált szulfonilurea az alapbetegségben szenvedők esetében. A szakirodalom ellentmondásos eredményeket tartalmaz arra vonatkozóan, hogy a különböző szulfonilkarbamidokat fokozott általános halálozási (vagy kardiovaszkuláris halálozási) kockázat kíséri-e (12,17,18). Ez az ellentmondás támogatná prospektív vizsgálatok elvégzését annak megállapítására, hogy az egyes szulfonilureák farmakológiai tulajdonságaiban rejlő különbségek a kedvezőtlen kardiovaszkuláris kimenetel és az általános mortalitás kockázatában mutatkozó különbségeket eredményeznek-e, különösen a már fennálló CAD-ben szenvedő betegek esetében.