Kommentár Biológiai pszichiátria
A major depressziós zavar (MDD) és a hippokampusz térfogata közötti kapcsolatot vizsgáló kutatások régóta birkóznak a tyúk és a tojás kérdésével. Attól kezdve, hogy az első jelentés megjelent, amely kisebb hippokampusz-térfogatot talált MDD-s betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest (1), több száz tanulmány jelent meg az irodalomban, amelyek többsége, de nem mind kisebb hippokampusz-térfogatot talált MDD-ben (2). A lehetséges ok-okozati nyíl iránya azonban továbbra is tisztázatlan. Az MDD epizódjainak a kisebb hippokampusz térfogathoz vezető szerepét alátámasztó vizsgálatok azt találták, hogy az élethosszig tartó depresszió hosszabb kumulatív időtartama, a visszatérő epizódok teljes száma és a depresszió kezdetének korábbi életkora összefügg a hippokampusz térfogatvesztésével (2,3). Másrészt a bizonyítékok az ellenkező irányba mutató ok-okozati nyilat is alátámasztják. A hippokampusz szerkezeti károsodásának a depresszió etiológiájában betöltött szerepét alátámasztó vizsgálatok szerint a kisebb hippokampusz rosszabb klinikai kimenetelt jelez előre, és ikervizsgálatokban az agyi struktúrákra, köztük a hippokampuszra gyakorolt genetikai hatásokat azonosítottak (4).
Az MDD és a kisebb hippokampusz térfogat közötti kapcsolat egyik magyarázata a neurotoxicitás hipotézise (5), amely szerint a glükokortikoidoknak való tartós expozíció növeli a neuronok érzékenységét az inzultusokkal szemben, ezáltal növeli a toxikus kihívásokból vagy a hétköznapi kopásból eredő károsodás mértékét. E hipotézis szerint a hippokampusz térfogatának csökkenése a sokéves depresszió, a PTSD vagy a krónikus stressz kumulatív folyamata. A HPA-tengely rendellenességein kívül a közelmúltban más biológiai rendellenességekről is kimutatták, hogy hozzájárulnak a hippokampusz térfogatvesztéséhez: a neurotrofikus faktorok, különösen a BDNF stressz okozta csökkenése és a neurogenezis stressz okozta csökkenése. Preklinikai vizsgálatokban a stressz számos formája csökkenti a BDNF által közvetített jelátvitelt a hippokampuszban, míg az antidepresszánsokkal végzett krónikus kezelés növeli a BDNF jelátvitelt (6). Hasonló változások figyelhetők meg a depresszióban szenvedő emberek post mortem hippokampuszában, valamint a szérum BDNF-koncentrációjában, bár ez továbbra is ellentmondásos. A plaszticitás másik fontos forrása a felnőttkori hippokampusz-újogenezis indukciója vagy down-regulációja, amelynek során a hippokampusz szubgranuláris zónájának neurális progenitorai osztódnak, hogy új neuronokat képezzenek, amelyek differenciálódnak és integrálódnak a gyrus dentatusba (7). Ezek a további mechanizmusok a glükokortikoidok neurotoxicitásával additív vagy szinergisztikus hatásúak lehetnek, és úgy tűnik, hogy e hatásoknak fontos fejlődési ablakai vannak (8). A neurotoxicitás-hipotézis felvetésekor a stressz BDNF-re és neurogenezisre gyakorolt hatásait még nem írták le, és a szakirodalomban továbbra is fennáll némi tendencia a stressz okozta neurotoxicitás és a hippokampusz térfogatvesztése közötti kapcsolat túlzott leegyszerűsítésére. Az összefüggés alternatív magyarázata a sérülékenység hipotézis, amely a neurotoxicitás hipotézissel ellentétben azt sugallja, hogy a felnőttkori csökkent hippokampusz térfogat nem az MDD-nek, PTSD-nek vagy krónikus stressznek való kumulatív kitettség következménye, hanem a csökkent hippokampusz térfogat a stresszel kapcsolatos rendellenességek genetika és korai stressz-expozíció által előidézett, már meglévő kockázati tényezője (9).
A Biological Psychiatry e számában Gerritsen és munkatársai (10) beszámolója a diszregulált HPA tengely működésének szerepét vizsgálta a depresszió és a kisebb hippokampusz térfogat közötti összefüggésben. A jelentés több okból is figyelemre méltó. Az eddigi legnagyobb mintát (n = 636) használta fel mind a hippokampusz, mind az entorhinális kéreg térfogatának vizsgálatára depresszióban. A minta jól jellemzett késői életkori depresszióban (LLD) szenvedő résztvevőkből állt, akiket korai (<50 év) (EOD) vs. késői (>50 év) depresszióban (LOD) szenvedőkre osztottak. A mintát szintén felosztották az aktuális depresszióban szenvedőkre (akiket úgy definiáltak, hogy az elmúlt egy évben depressziósak voltak), a remisszív depresszióban szenvedőkre és a soha nem depressziósakra. A hippokampusz és az entorhinális kéreg strukturális különbségeinek vizsgálatára való kiterjesztés újszerű, mivel csak ritkán vizsgálták együtt a depresszió vizsgálatában. A legfontosabb, hogy a késői életkori depresszióra vonatkozó eredményeik alapján a tanulmány feltárja, hogy az MDD és a hippokampusz térfogata közötti kapcsolat még bonyolultabb, mint azt a korábbi vizsgálatok jelezték. A tanulmány megállapította, hogy a depresszió egy vagy több epizódja kisebb hippokampusz-térfogattal járt együtt, de az entorhinális kéreg térfogatával nem. A korán kezdődő depresszió kisebb hippokampusz-, de nem entorhinális kéreg-térfogattal társult, míg az LOD kisebb entorhinális kéreg-térfogattal társult, de nem kisebb hippokampusz-térfogattal. A kisebb hippokampusz térfogat nem volt összefüggésben a HPA-rendellenességekkel.
A megállapítás, hogy az egy vagy több depressziós epizóddal és az EOD-ban szenvedő résztvevők kisebb hippokampusz térfogattal rendelkeztek, összhangban van azzal a nagyszámú vizsgálattal, amelyek hippokampusz térfogati rendellenességeket azonosítottak MDD-ben, különösen a nagyobb számú depressziós epizóddal rendelkező résztvevőknél, ahogy az várható lenne az EOD-ban szenvedő, több depressziós epizódot átélt idős embereknél. Az a megállapítás, hogy a LOD csoportban kisebb volt az entorhinális kéreg térfogata, azért érdekes, mert ez a régió az elsők között mutatott térfogatcsökkenést a preklinikai Alzheimer-kórral (11). Az amiloid hipotézis szerint az agyi amiloid felhalmozódása a downstream események kaszkádját indítja el, ami végül sejthalált és agyi sorvadást eredményez. A kognitívan normális egyéneknél az életkorral összefüggésben nő az abnormális amiloidkötés kockázata: 60-69 éves korban az alanyok 19%-ánál, 70-79 éves korban 25%-ánál, 80-89 éves korban pedig 30%-ánál fordul elő abnormális amiloid (12). A minta átlagéletkorát tekintve (62 ± 9 év) körülbelül 20%-nál várható emelkedett amiloidkötődés, ami valószínűleg preklinikai Alzheimer-kórra utal (12). Így egyes résztvevőknél a jelen vizsgálatban a kisebb entorhinális kéreg térfogata az MDD-hez társuló térfogatvesztés mellett vagy helyett amiloid-indukált neurotoxicitás eredménye is lehet.
Továbbá, a depresszióban szenvedő idősebb betegeknél egyes vizsgálatok az Alzheimer-kór fokozott kockázatát találták, és a szakmán belül jelentős vita alakult ki arról, hogy a depresszió az Alzheimer-kór kockázati tényezője lehet. Ezek a vizsgálatok azonban szinte mind keresztmetszeti jellegűek voltak. A közelmúltban két nagy mintanagyságú prospektív vizsgálat is készült, amelyek az MDD-t a későbbi Alzheimer-kór jelentős kockázati tényezőjének találták (13,14). Ezekben a vizsgálatokban a résztvevőket egy évtizeden keresztül követték, és mind a depressziós epizódok, mind a demencia előfordulását meghatározták, ami lehetővé tette az okozati összefüggés azonosítását. A Gerritsen és munkatársai által végzett vizsgálat valószínűleg tartalmazza azon résztvevők bizonyos hányadát, akiknél az entorhinális kéreg térfogatvesztése a preklinikai AD mellett a kórtörténetben szereplő vagy jelenlegi depresszió miatt is fennállt. A kezdődő és enyhe Alzheimer-kórról ismert, hogy megemeli a kortizolszintet, ami a hippokampusz negatív visszacsatolási hurokjának károsodásából ered, amely normális esetben gátló hatású (5). Ez segíthet megmagyarázni a csak a LOD-ban talált kórosan emelkedett kortizolszinteket, míg a depressziós betegek teljes mintájában nem volt különbség a kortizolszintekben vagy a hippokampusz térfogatával való kapcsolatban. Meg kell jegyezni, hogy a LOD-ban szenvedő betegek többségénél nincs preklinikai AD-kórkép, sem kisebb entorhinális kéreg térfogat. Gyakran előfordulhat, hogy ezek a betegek vaszkuláris rizikófaktorokkal és/vagy társbetegségekkel küzdenek, és gyakori lelet a fehérállományi patológia nagyobb terhe.
A HPA tengely aktivitása és a hippokampusz térfogata közötti kapcsolat hiányának általános megállapítását MDD-ben, mint a szerzők rámutatnak, korlátozza a vizsgálat keresztmetszeti felépítése. Általánosságban a HPA-rendellenességekről nem gondolják, hogy a depressziós epizódok között fennmaradnak. Tekintettel arra, hogy a “jelenleg depressziós” résztvevők közül sokakat csak úgy definiáltak, hogy legfeljebb 12 hónappal korábban volt egy depressziós epizódjuk, és nem voltak akut depressziós epizódban, nem egyértelmű, hogy az emelkedett kortizolszintek még mindig jelen lettek volna, és nem is várhatóak a remitált depressziós alcsoportban. Amint a szerzők rámutatnak, a vizsgálat tervezése során kompromisszumokat kellett kötni a nagy mintanagyság összegyűjtése érdekében. Így egy jövőbeli prospektív vizsgálatban fontos lenne meghatározni a depressziós epizódokkal egyidejűleg jelentkező HPA-tengely-rendellenességeket, hogy a HPA-rendellenesség kumulatív előfordulását és súlyosságát a hippokampusz térfogatvesztésével a legjobban össze lehessen kapcsolni. A tanulmány felveti azt az érdekes lehetőséget, hogy egy jövőbeli, a hippokampusz és az entorhinális kéreg térfogatát is prospektíven vizsgáló tanulmányban meg lehetne határozni az ok-okozati összefüggés irányát e térfogatok, a depressziós epizódok és a HPA-tengely működése között. Különösen izgalmas lenne egy olyan prospektív vizsgálat, amely kombinálná az amiloid volumetrikus és molekuláris képalkotást, és ígéretes lenne a preklinikai Alzheimer-kórral való komplex kapcsolat további feltárására.