BEVEZETÉS
A diabetes mellitus egy krónikus anyagcserezavar, amelyet az elégtelen inzulinszint miatt kórosan magas vizelet- és vércukorszint (azaz hiperglikémia) jellemez. Az Amerikai Diabétesz Szövetség (ADA) statisztikái alapján az USA-ban körülbelül 23,6 millió ember, vagyis a lakosság 7,8%-a szenved ebben a betegségben. Míg becslések szerint 17,9 millió embernél diagnosztizálták a cukorbetegséget, sajnálatos módon 5,7 millió ember (vagyis közel egynegyedük) nem is tudja, hogy cukorbeteg. A cukorbetegség teljes éves gazdasági költségét 2007-ben 174 milliárd dollárra becsülték. A cukorbetegség súlyos egészségügyi szövődményeket okozhat, többek között vakságot, szívbetegséget, veseelégtelenséget, stroke-ot, idegkárosodást és az alsó végtagok amputációját. A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statisztikai jelentése szerint a diabétesz a hatodik vezető halálozási ok az USA-ban. Következésképpen a cukorbetegség diagnózisa, kezelése, kontrollja és megelőzése rendkívül kritikus jelentőségű a jelenlegi orvosi korszakban.
A normál esetben a hasnyálmirigy béta-sejtjei (β-sejt) inzulint bocsátanak ki a vér glükózszintjének emelkedésére válaszul, ami ennek az energiaforrásnak a májban glikogén formájában történő tárolását eredményezi. Az I. típusú cukorbetegség, más néven juvenilis vagy inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM) gyakran gyermekkorban jelentkezik, és a hasnyálmirigy inzulintermelő β-sejtjeinek autoimmun pusztulása következtében alakulhat ki. Így az inzulinhormon már nem tud termelődni. Ez a fajta cukorbetegség halálos kimenetelű, ha nem kezelik exogén inzulinnal a hiányzó hormon pótlására, vagy nem biztosítják a betegek számára az elpusztult hasnyálmirigy β-béta-sejtek funkcionális pótlását, például hasnyálmirigy- vagy szigetsejt-transzplantációval. A II. típusú cukorbetegség (korábbi nevén nem inzulinfüggő diabetes mellitus, NIDDM vagy felnőttkori cukorbetegség), amely egy elterjedtebb anyagcserezavar, elsősorban inzulinrezisztencia, relatív inzulinhiány és hiperglikémia jellemzi. A II. típusú cukorbetegség egyes esetei autoimmun betegségnek is tűnnek, amikor az immunrendszer megtámadja a β-sejteket, csökkentve az inzulintermelés funkcióját, míg más II. típusú diabéteszes esetek egyszerűen a túlzott testsúly következményei lehetnek, amely megterheli a β-sejtek képességét a megfelelő inzulintermelésre. Azonban mind az I., mind a II. típusú esetekben az emberi szervezet elveszíti a vércukorszint szabályozásának képességét, ami jelentősen negatív hatással van a betegek életminőségére, vagy akár potenciálisan halálos kimenetelű is lehet.
Az köztudott, hogy a vércukor koncentrációja a normális emberekben egy pontos és stabil tartományon belül marad. Számos külső és belső tényező befolyásolja a vércukorszintet, mint például a táplálékbevitel, az emésztés sebessége, a kiválasztás, a testmozgás, az alvás és a pszichés állapot. Ezek az egyéni vagy kombinált hatások folyamatosan változtatják a plazma glükózszintjét szabályozó fiziológiai folyamatokat. Például, ha a vércukorszint emelkedett, egy szabályos étkezés után (azaz posztprandiális), a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek bizonyos sejtjei, a β-sejtek, inzulinhormont szabadítanak fel. A szekretált inzulin aztán a vérből a májba és más sejtekbe, például az izomsejtekbe történő glükózfelvételhez vezet. Így a vércukorszint végül a normál tartományba csökken. Másrészt a vércukorszint az izomműködés miatt azonnal csökkenhet, különösen, ha a táplálékfelvétel korlátozott. Ezt a csökkent vércukorszintet a hasnyálmirigy más érzékeny sejtjei, az alfa-sejtek (α-sejtek) azonnal felismerik. Ezek a sejtek ezután glükagont bocsátanak ki, amely a máj sejtjeire hatva elindítja a glükóz felszabadulását. Ennek eredményeképpen a vércukorszint visszaemelkedik a normál tartományba. Röviden, ezek a szigetsejtes érvek azt a tényt állapítják meg, hogy a vércukorszint csökkentésének képessége a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek a glükózra való érzékenységétől és a szövetek által hasznosított glükóznak a felszabaduló inzulinra való érzékenységétől függ. Így mind a hasnyálmirigy β-sejtek érzékenysége, mind az inzulinérzékenység hozzájárul a glükóztoleranciához. A sovány emberek alacsony glükóztoleranciája a glükózra adott csökkent β-sejtválaszhoz, míg az elhízott emberek alacsony glükóztoleranciája a csökkent inzulinérzékenységhez köthető. Továbbá a plazmainzulin hiánya és az alacsony glükóztolerancia, amely a vércukorszint csökkentésére való komoly képtelenséget eredményez, inzulinrezisztenciát okoz, amely a cukorbetegség lehetséges kialakulásának alapjául szolgáló legfontosabb tünet. A cukorbetegség és az elhízás problémáinak kezelése érdekében azonban a klinikusok és a kutatók ma már a mechanizmusalapú matematikai modellek felé fordulnak, hogy kvantitatív diagnózisokhoz jussanak a glükózintolerancia és az inzulinrezisztencia tekintetében, valamint hogy megjósolják a terápiás beavatkozások várható eredményeit. Végső céljuk egy olyan matematikai modell kifejlesztése, amellyel pontosan meg lehet jósolni a cukorbetegek kimenetelét és a legsikeresebb kezelési lehetőségeket.
A diabéteszes problémák elméleti megoldásairól szólva meg kell említenünk a “matematikai modell” kifejezést, amely egy valós rendszer reprezentatív ábrázolása matematikai eszközökkel e gyógyszerek aranykorában. Egy jó matematikai modell alaptermészetének egyszerűnek kell lennie, és mutatnia kell annak a valós rendszernek az alapvető tulajdonságait, amelyet szimulálni és megérteni próbálunk. Minden jól kidolgozott modellt empirikus adatokkal kell validálni és tesztelni. Gyakorlati értelemben a modellnek a valós rendszerrel való mennyiségi összehasonlításainak egy jobb matematikai modellhez kell vezetniük. A sikeres modell alkalmazható a megfelelő kísérlet javaslására, hogy rávilágítson a gyengeség vagy a probléma egy adott aspektusára, ami javíthatja az adatgyűjtés módszerét vagy a kísérleti folyamatok eljárását. Így maga a modellezés egy evolúciós folyamat, amely egy fejlődő eljárás, amelynek során valami egy másik, de jobb formába változik. Hasonlóképpen, egy sikeres matematikai modell kifejlesztése és használata inkább arra irányít minket, hogy többet tudjunk meg bizonyos szimulált vagy létező folyamatokról, mintsem hogy megtaláljuk a rendszer teljesen aktuális állapotát.
Az elmúlt évtizedekben matematikai modellek, számítógépes algoritmusok és statisztikai módszerek hatalmas választékát javasolták a cukorbetegség különböző aspektusainak megértésére, például a glükóz-anyagcsere, az inzulin kinetika, a β-sejtek tömege és a glükóz-inzulin szabályozó rendszer. Számos áttekintést szenteltek a matematikai modelleknek és a diabéteszes betegségeknek – amelyekre érdemes hivatkozni. A folyóiratcikkeket áttekintő cikkeken kívül a glükóz-inzulin szabályozó rendszer és az ultradián inzulinszekréciós oszcillációk modellezésével kapcsolatos úttörő munka Bolie-ra vezethető vissza. Ebben az úttörő tanulmányban a glükóz-inzulin szabályozás rendszerét kapcsolt visszacsatolási differenciálegyenletek formájában elemezték egy önszabályozó visszacsatolási rendszer úgynevezett kritikus csillapítási kritériumaival (azaz a szervomechanizmus elméletével). Az inzulin kiválasztása a glükóz-inzulin endokrin anyagcsere-rendszerben 50-150 perc közötti tartományban oszcilláló módon történik, és általában ultradián oszcillációnak nevezik. 1965-ben és 1969-ben Ackerman és társai, úttörő szerepet játszottak abban, hogy teljes feltáró munkájukat a glükóztolerancia-tesztre (GTT) adott vércukorszint-szabályozó válaszra ajánlják fel, amelyet két kapcsolt differenciálegyenlet szabályoz. A következő szakaszokban részletesebben bemutatjuk koncepciójukat megvilágító modelljüket, és kidolgozzuk a mi számítási modellünket is, amelyet modellegyenleteik és más publikált kísérleti adatok és eredmények felhasználásával validálunk.
Az egészségügyi szolgáltatók annak megállapítására, hogy egy betegnek van-e prediabétesze vagy cukorbetegsége, általában éhgyomri plazma glükóz (FPG) vizsgálatot vagy GTT-t végeznek. Az ADA az FPG-tesztet ajánlja, mivel az egyszerűbb, gyorsabb és olcsóbb. Ezért a következőkben röviden bemutatunk néhány kvantitatív értékelési módszert. Kétségtelen, hogy a GTT-eljárás kihagyásának előnye miatt az éhomi plazma glükózszint egyszerűbben és gyorsabban mérhető, és mérése a betegek számára elfogadhatóbb, mint bármely glükóztolerancia teszt.
A homeosztázis modellértékelés (HOMA) az inzulinrezisztencia (IR) indexe. Matthews és munkatársai fejlesztették ki, és az FPG és az éhgyomri plazmainzulin (FPI) szorzatából és egy 22,5 konstanssal való osztásából származik.
ahol a glükóz mg/dl-ben, az inzulin pedig µU/mL-ben van megadva. Ebben az egyenletben a 405-ös konstansot 22,5-re kell cserélni, ha a glükózt mmol/L-ben adjuk meg.
Mivel a máj glükóztermelése (HGP) az FPG-koncentráció fő meghatározója, és az FPI-koncentráció a HGP fő szabályozója, a HOMA-IR index gyakorlatilag a máj IR mérőszáma. Az egyszerű értelmezés érdekében az alacsonyabb HOMA-IR-értékek nagyobb inzulinérzékenységet, míg a magasabb HOMA-IR-értékek alacsonyabb inzulinérzékenységet jeleznek (azaz, IR).
Ezzel a HOMA-index funkcióval szemben egy másik index, az inzulinérzékenység (IS) a következőképpen definiálható:
Az azonos éhomi értékek alkalmazásával a hasnyálmirigy β-sejt funkciója (HOMA β-sejt) becsülhető az értékelési formával:
ahol az FPI egysége µU/mL, az FPG egysége pedig mmol/L.
Még egy említésre méltó index, a Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), az éhgyomri glükóz és az éhgyomri inzulin logaritmikusan kifejezett értékei összegének inverzének kiszámításával nyerhető:
amelyben G0 az éhomi glükózszint és I0 az éhomi inzulin értéke. Számos vizsgáló és kutató úgy véli, hogy a QUICKI jobb, mint a HOMA az inzulinérzékenység meghatározásában, bár a két érték jól korrelál egymással.
A fenti éhgyomri érték módszereken kívül a legegyszerűbb és széles körben használt teszt a cukorbetegség kimutatására a GTT. Ennél a vizsgálatnál az alany 12 órán át koplal, majd nagy mennyiségű glükózt kap. A következő néhány órában vérmintát vesznek, és megmérik és feljegyzik a glükózszintet. A GTT-adatoknak az Ackerman és társai által javasolt matematikai modellhez való illesztésével a modellből származó diagnosztikai információk felhasználhatók annak jelzésére, hogy melyik alany cukorbeteg. Ezt a modellt egy differenciálegyenlet-rendszer írja le, amelyben a változók a glükózszintek eltérései az alany vérének alapértékétől (reggel az éjszakai koplalás után) és az inzulinkoncentráció hasonló eltérése. Az ezt a GTT-modellt irányító differenciálegyenlet-rendszer a következőképpen fejezhető ki:
ahol pi (i=1, 2, 3, 4), pozitív konstansok, J a bélből (vagy intravénásan) történő glükózinfúzió sebessége, g(t) a G(t) vércukor koncentráció és a G0 kiindulási érték közötti különbség, és i(t) az I(t) plazma inzulin koncentráció és az I0 kiindulási érték közötti különbség, ahogy az alábbi egyenletekben látható.
A változó átalakításának oka, hogy általában jobban érdekelnek minket a különbségértékek (ill, ingadozásai vagy ingadozásai) a glükóz és az inzulin (azaz a relatív értékek, nem pedig az abszolút értékek). Ennek a kétkompartmentumos modellnek a diagramja az 1. ábrán látható.
A (1.5) és (1.6) modellegyenletek felépítése a következő hipotéziseken alapul:
1) Az egyes változók, g és i, különböző módon befolyásolják a megfelelő változás sebességét negatív visszacsatolással (azaz, utilizáció vagy clearance) folyamat, amely mindkét egyenletben -p1 és -p4 paraméterként jelenik meg.
2) A vér glükózszintjének emelkedése az inzulinszekréció növekedését idézi elő, amely pozitív visszacsatolásként (azaz, stimuláció) paraméter +p3 a második egyenletben.
3) A hormon inzulinszekréciójának növekedése a vércukorszint csökkenéséhez vezet, ami az első egyenletben a negatív visszacsatolás (azaz a felhasználás) paramétereként-p2 fogalmazódik meg.
A dg/dt differenciáltermet a vércukorszintkülönbség változásaként határozzuk meg az időváltozáshoz viszonyítva. Hasonlóképpen a di/dt kifejezést a plazmainzulin különbségének változásaként definiáljuk az idő változásához viszonyítva. A módszer illusztrálására az Eredmények részben szimuláltuk a glükóz-inzulin dinamikai rendszert normál és diabéteszes alanyok esetében is. Az algoritmus integrálása céljából a “Számítási módszerek és elmélet” című részben részletesebben ismertetjük a matematikai megfogalmazást. Itt kell megjegyezni, hogy e matematikai modell megfelelő minőségi és mennyiségi viselkedésének analitikus kimutatása nagyszerű kiindulópontot jelent a betegség diagnosztizálásához szükséges optimális kulcsparaméter későbbi, kísérletileg klinikai és elméletileg numerikus meghatározásához.
Beszámoltak arról, hogy a glikémiás variabilitás (vagy törékenység) pontszámai mind a Lability Index (LI), mind a Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)- módszerrel értékelhetők.
Az LI pontszám a vércukorszint variabilitásának mértékét adja a cukorbetegségben, és a vércukorszintek egyik mérésről a másikra történő változásának négyzetén alapul, amelyet elosztanak az időintervallummal és egy hétre összegeznek. A LI értékét a 4 w mindegyikére a következő összeg kiszámítása alapján kapjuk meg az időszak minden egyes hetére:
ahol a glükóz (mmol/L) a hét Houri időpontban mért i-edik mérési értéke. A felső korlát, N, a leolvasások teljes száma 1 w alatt. Az alkalmazott minimális és maximális időintervallum 1 óra, illetve 12 óra. Következésképpen az I. típusú diabéteszes kontrollszemélyek (n = 100) LI mediánja 223 m(mol/L)2/(h-hét) volt (25-75. interkvartilis tartomány: 130-329). A szigetsejt-transzplantációban részesülő betegek (n = 51) LI-értékének mediánja a transzplantáció előtt 497 m(mol/L)2/(h-hét) volt (25-75. interkvartilis tartomány: 330-692). A transzplantációt követően a LI-értékek mediánja 40 m(mol/l)2h/hét lett (25-75. interkvartilis tartomány: 14-83). Egyértelműen látható, hogy a LI-értékek nagymértékben csökkennek a szigetsejt-transzplantációt követően. Ez azt jelzi, hogy a szigetsejt-transzplantáció hatékonyan gyógyítja az I. típusú cukorbetegséget, és jobb glükózkontrollt (azaz kisebb vércukorszint-ingadozást) is eredményez ezeknél a betegeknél, legalábbis a transzplantáció utáni első néhány évben. Azt is kimutatták, hogy az LI pontozási rendszer valóban nyújt egy mérőszámot a betegcsoportok közötti mennyiségi összehasonlításhoz, és kiegészíti a cukorbetegek glükózingadozásának klinikai értékelését is.
A MAGE egy másik mérés, és azt tükrözi, hogy a vércukorszint mennyire emelkedik vagy csökken a nap folyamán. A napi “nagy” vércukorszint-ingadozások amplitúdóját méri. A kérdés az, hogy “mekkora az amplitúdó”? A válasz az, hogy a napon belüli vércukorszint-ingadozások amplitúdójukkal együtt nagyobbak, mint egy standard eltérés (SD). A MAGE elméletileg legalább 14 vércukormérést igényel az egymást követő 48 órában, a reggeli, ebéd és vacsora előtt és után 2 órával, valamint lefekvéskor, egy opcionális méréssel hajnali 3-kor. A glikémiás kitérést ezután a csúcs- és az azt követő nadír (vagy fordítva) glükózértékek abszolút különbségeként számítják ki, az irányt (csökkenés – csúcs a nadírhoz vs. növekedés – nadír a csúcshoz) a 48 óra első számszerűsíthető kitérése határozza meg. A napi 7+ glükózmérés egy SD-nél nagyobb összes kitérését összegezték és elosztották a minősített kitérések számával, hogy megkapják a MAGE pontszámot mg/dl (vagy mmol/l) glükózban. A nagyobb glükózingadozások kiemelése és a kisebbek kiküszöbölése érdekében azonban az egy SD-nél kisebb kitéréseket figyelmen kívül hagytuk. Elismert tény, hogy a MAGE-pontszámok az egészséges vizsgálati résztvevőknél alacsonyabbak, mint a cukorbeteg vizsgálati résztvevőknél. Más szóval, minél alacsonyabb a MAGE pontszám, annál kevésbé súlyosak a vércukorszint ingadozásai. Nagyjából a MAGE-pontszám átlaga körülbelül < 90 mg/dl az egészséges alanyoknál és körülbelül > 150 mg/dl a cukorbetegeknél vagy a rossz glikémiás kontrollal rendelkező alanyoknál. Amint azt Ryan és munkatársai tanulmánya kimutatta, a MAGE score-ban kifejezett vércukorszint-emelkedések jelentősen alacsonyabbak voltak a szigetátültetés után.
A jól ismert vércukormérő, a folyamatos glükózmonitorozó rendszer (CGMS) egy FDA által jóváhagyott eszköz, amely az alanyok vércukorszintjét egész nap és éjszaka rögzíti. Más szóval, a CGMS-t arra használják, hogy folyamatos “valós idejű” leolvasást biztosítson a vércukorszint tendenciáiról. Ez lehetővé teheti a felhasználók számára, hogy ismerjék a vércukorszintjüket és azt, hogy emelkedik-e vagy csökken, valamint hogy étkezéssel vagy inzulin szedésével beavatkozzanak, hogy megakadályozzák a túl magas vagy túl alacsony szintek emelkedését. Klinikai szempontból a vércukorszint-szabályozás a CGMS készülék alapján értékelhető. A DirecNet tanulmányozócsoport rámutatott, hogy jelenleg nem létezik egyszerű teszt a cukorbetegek glikémiás variabilitásának értékelésére. Ők készítették az első jelentést a nyolcpontos tesztelés és a CGMS összehasonlításáról, mint a glikémiás szabályozás értékelésének eszközéről. Annak ellenére, hogy a CGMS-sel sokkal több mérést végeztek, mint a nyolcpontos teszteléssel, az általános átlagos glükózszintek majdnem azonosak voltak. A vércukorszintek mérésében azonban ezek a néhány mintavételi pontból álló eszközök és a CGMS a lényeges eszközök, és a rögzített adatokat fiziológiai elemzésre használják fel a glükózvariánsok ellenőrzésére.
A Bergman és Cobelli-csoport által javasolt Minimal Model (MM) az egyik leginformatívabb számítási módszer a glükóz és az inzulin kinetikájának tanulmányozására az anyagcserében. A glükóz kinetikára vonatkozó MM-et a 2. ábra szemlélteti.
Az ábrán az I(t) a plazma inzulinszintje, és Ib jelöli annak alapszintjét; G(t) a plazma glükózszintje, és annak alapszintjét Gb-vel jelöljük. A glükóz minimálmodellnek megfelelő kapcsolt differenciálegyenleteket a következőképpen fejezzük ki:
mivel G(0)=G0 és X(0)=0. Ezekben az egyenletekben X(t) a köztes inzulin t időpontban. Ebben a modellben összesen négy ismeretlen paraméter van: G0, p1, p2 és p3, amelyek szintén az egységekkel vannak definiálva, és rövid leírásuk az alábbiakban található:
| p1 | , glükózhatékonyság, p1=SG, a nettó glükózfelhasználás sebessége dinamikus inzulinválasz nélkül (azaz, inzulinfüggetlen). |
| p2 | , a szöveti glükózfelvevő képesség spontán csökkenését kifejező sebességi állandó. |
| p3 | , a szöveti glükózfelvevő képesség inzulinfüggő növekedése. |
| G0 | , elméleti glikémia a 0. időpontban a pillanatnyi glükóz bólus után. |
A MM a glükóz plazmakoncentrációjának időbeli alakulását írja le, az inzulin koncentrációjától és az új köztes X változótól függően, amely az “inzulin aktivitást jelenti egy távoli kompartmentben”. Ez a szintetikusan kitalált és fiziológiailag hozzáférhetetlen X változó tranzitív szerepet játszik a vércukorszint és a plazmainzulin között. Világosan látható, hogy ez a virtuális változó az (1.11) egyenletben az inzulin változó helyét váltotta fel az (1.6) egyenletben.
Az MM közismert és sikeres matematikai modell a glükózanyagcsere és az inzulin kinetika szimulációjában. Ezért sem hagyhatjuk ki a modell bemutatását. Jelen tanulmányunkban azonban elsősorban a glükóz-inzulin szabályozási rendszerre vonatkozó paraméterbecslés új megközelítésének bemutatására koncentráltunk. Mivel az MM-et számos klinikus és kutató széles körben tanulmányozta, csak az Ackerman-modellen alapuló kapcsolt közönséges differenciálegyenletekre szorítkoztunk. Kétségtelen, hogy az MM alkalmazása az általunk javasolt megközelítéssel a jövőbeni vizsgálatokban fog megvalósulni.