OMIM.org: a fenotípus-gén kapcsolatokra vonatkozó tudás hasznosítása

Abstract

A Mendelian Inheritance in Man több mint 50 éve rögzíti az orvosi genetika területének kollektív tudását. Kezdetben az ismert X-kromoszómás, autoszomális recesszív és autoszomális domináns öröklődő rendellenességeket katalogizálta, majd a génekre és a genetikai fenotípusokra, valamint a köztük lévő kapcsolatokra vonatkozó kurrens információk elsődleges tárházává nőtte ki magát. Minden fenotípus és gén külön bejegyzést kapott, amelyhez stabil, egyedi azonosítót rendeltek. A bejegyzések az új és fontos információk strukturált összefoglalóit tartalmazzák, amelyek az orvosbiológiai szakirodalom szakértői áttekintésén alapulnak. Az OMIM.org interaktív hozzáférést biztosít a tudástárhoz, beleértve a géntérkép genomikai koordináták szerinti keresését, a fenotípusok genetikai heterogenitásának megtekintését a Phenotypic Series-ben, valamint a klinikai összefoglalók egymás melletti összehasonlítását. Az OMIM.org egy robusztus API-n keresztül támogatja a számítógépes lekérdezéseket is. Minden bejegyzés kiterjedt célzott linkekkel rendelkezik más genomikai forrásokra és további hivatkozásokra. Az OMIM frissítései megtalálhatók a frissítési listán, vagy a MIMmatch szolgáltatáson keresztül követhetők. A honlapon frissített felhasználói útmutatók és oktatóanyagok állnak rendelkezésre. 2018 szeptemberében az OMIM több mint 24 600 bejegyzést tartalmazott, az OMIM Morbid Map Scorecard pedig 6259 molekuláris fenotípust, amelyek 3961 génhez kapcsolódnak.

BEVEZETÉS

Az OMIM a Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1) folytatása, amely 1966 és 1998 között 12 kiadást ért meg. Megindulása óta a Johns Hopkins Egyetemen írják és gondozzák, először Victor A. McKusick, majd 2002 óta Ada Hamosh vezetésével. Az első kiadástól kezdve számítógépes forrásként tartották fenn. Ez a digitális formátum tette lehetővé, hogy a Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ (NCBI) a teljes szövegű információkeresés tesztalkalmazásaként használja. 1987-ben a Johns Hopkins University School of Medicine Welch Medical Libraryje az OMIM-et szabadon hozzáférhetővé tette az interneten. 1995-ben az NCBI az OMIM-et a világhálóra adaptálta. 2011-ben a Johns Hopkins Egyetem szponzorálta az OMIM.org honlap fejlesztését, amely az OMIM egyedi információinak egyszerű visszakeresésére és megjelenítésére optimalizált, akár táblagépeken és mobileszközökön is. Az OMIM.org tartalmi terjedelmének és szerkezetének részletes leírását az adatbázis 2015-ös cikke tartalmazza (2).

OMIM BEJEGYZÉSEK

Az OMIM története során elsődleges feladata az emberi génekkel, genetikai rendellenességekkel és tulajdonságokkal kapcsolatos ismeretek összegyűjtése és kurátori kezelése volt. Az OMIM jelenleg több mint 24 600 bejegyzést tartalmaz, amelyek több mint 16 000 gént és 8600 fenotípust írnak le (1. táblázat). Az OMIM minden bejegyzése egyedi és stabil MIM-számmal van ellátva. A géneket és a fenotípusokat külön bejegyzésekben írják le, az allélváltozatok pedig a génbejegyzésekben szerepelnek. A MIM-szám előtagok segítik a bejegyzés tartalmának megkülönböztetését: * (csillag) jelöli a génbejegyzést; + (pluszjel) jelöli a gént és a fenotípust egyaránt leíró bejegyzést; # (számjel) jelöli az ismert molekuláris alapon álló fenotípust; % és null jelöli azokat a fenotípusokat, amelyek családi előfordulását különböző mértékben támasztják alá információk. Bár az OMIM-ben számos olyan fenotípus van, amelyet nem specifikus gének mutációinak tulajdonítanak, ezek nem képviselik a mendeli betegségek összességét. A nagy áteresztőképességű és olcsóbb szekvenálás lehetővé tette számos, korábban le nem írt mendeli fenotípus felfedezését. Az OMIM 2014 óta évente körülbelül 300 új fenotípussal bővült, és az OMIM-ben szereplő fenotípusok száma folyamatosan növekszik. A fenotípus-gén kapcsolatokat az OMIM az emberi genom morbid térképén (Morbid Map of the Human Genome) táblázza. Jelenleg több mint 6200 fenotípust tulajdonítanak több mint 3900 gén molekuláris változásának (1. ábra). Az új betegségpályák felfedezésének lehetővé tétele, valamint a betegségek szervezésének és osztályozásának segítése érdekében az OMIM a klinikailag hasonló, különböző genetikai alapokon nyugvó fenotípusokat fenotípusos sorozatokba csoportosítja. Az OMIM jelenleg több mint 420 fenotípusos sorozatot tart nyilván, amelyek több mint 3500 fenotípust tartalmaznak. Számos fenotípus egynél több sorozatban található. Például a végtag-övi izomdisztrófia kilenc formája a dystroglycanopathia gének mutációinak kevésbé súlyos manifesztációjaként is besorolható (FKRP, POMGNT1, POMT2 stb.).

Az OMIM információforrása a lektorált orvosbiológiai szakirodalom. A nagy hatású folyóiratok áttekintése, a PubMed célzott keresése egyedi fenotípus-gén kapcsolatokra, a felhasználók által adott javaslatok, valamint a kurációs folyamat során azonosított cikkek nyomon követése és számítással történő megjelölése gén-, betegség- és mutációs fogalmakra a PubTator (3) segítségével történik. Az átnézésre és vizsgálatra szánt cikkeket a kiadók honlapjairól húzzuk le, hogy időben biztosítsuk a DeepL címen a cikkek végleges, szerkesztett változatát és a kiegészítő információkat. Az OMIM-be való felvétel során elsőbbséget élveznek azok a cikkek, amelyek új gén-fenotípus kapcsolatokat határoznak meg, jelentősen bővítik az emberi biológia megértését, vagy jelentősen hozzájárulnak egy rendellenesség teljes klinikai jellemzéséhez, valamint a betegség etiológiájához és patogeneziséhez. Az OMIM bejegyzések és adatok létrehozását és kurátori kezelését a Johns Hopkins University School of Medicine főállású szakértői végzik, szükség szerint a szakterület szakértőivel konzultálva. Az OMIM nem tartalmazza a témával kapcsolatos összes cikket; a témával kapcsolatos, az OMIM-ben nem szereplő további cikkekhez való hozzáférés megkönnyítése érdekében minden bekezdés után egy “referencia plusz” ikon jelenik meg. Erre az ikonra kattintva a PubMedben további cikkek jelennek meg, amelyek tartalma hasonló az OMIM-bejegyzés bekezdésben szereplő hivatkozásokhoz.

KLINIKAI SZINOPSZISOK

Az OMIM fenotípus-bejegyzések a Klinikai szinopszisokhoz kapcsolódnak. Ezek a rendellenesség klinikai jellemzőinek táblázatos felsorolásai anatómiailag vannak rendszerezve, és elsősorban klinikusok általi használatra készültek. Mivel az OMIM a fenotípust a rendellenességben mutálódott génig határozza meg, a szinopszisban szereplő jellemzők az adott fenotípussal rendelkező betegekre korlátozódnak. A több fenotípus klinikai jellemzőinek összehasonlítása iránt érdeklődő klinikusok és kutatók most már egymás mellett is megtekinthetik a szinopszisokat (2. ábra). Egy fenotípus-sorozat tagjainak klinikai szinopszisait is megtekinthetik ily módon. A rendellenességek molekuláris alapjain alapuló klinikai jellemzők ilyen egymás melletti anatómiai összehasonlításai tájékoztatják a klinikusokat a betegeik konkrét prognózisáról vagy kezeléséről, hozzájárulva a személyre szabottabb ellátáshoz. A szinopszisokban szereplő klinikai jellemzők olyan ellenőrzött szókészletekhez kapcsolódnak, mint az Unified Medical Language System (UMLS) (4), Human Phenotype Ontology (HPO) (5), International Classification of Diseases (ICD), Disease Ontology (DO) (6) és Orphanet (7) kódok. A klinikai szinopszis teljes oldalas nézetének tetején található egy kapcsológomb ezen “Feature ID-k” megtekintéséhez. A klinikai szinopszisok összehasonlításával az OMIM online videós oktatóanyagai és a Current Protocols in Bioinformatics (8) egyik fejezete foglalkozik.

A MORBID ÉS SZINOPSZIS TÁJÉKOZTATÁSOK

OMIM a GRCh38 genomikai referenciaépítményt használja. Az OMIM-ben található géneket az NCBI Entrez ID-kre és Ensembl ID-kre az NCBI-nél elérhető táblázatok alapján térképezzük le. A genomi koordináták keresése a Gene Map keresési opcióban végezhető el. Az OMIM géntérképét a fenotípus-gén/gén-fenotípus kapcsolat táblázatok, fenotípus-sorozatok és géntérkép nézetek megjelenítésére használják. Ezekben a nézetekben megjelenik a fenotípusok öröklődési információit leíró mező, amely a géntérkép letöltési fájlban érhető el.

KÜLÖNBÖZŐ LINKEK ÉS EGYÜTTMŰKÖDÉSEK

Minden OMIM-bejegyzés számos más genomikai erőforrással rendelkezik linkekkel, amint azt a 2015-ös adatbázis-jelentés részletezi. A bejegyzés jobb oldalán található Külső hivatkozások mezőben csak azok a hivatkozások szerepelnek, amelyek az adott génre vagy fenotípusra vonatkozó aktuális hivatkozással rendelkeznek, és a hivatkozás a megfelelő oldalra vezeti a felhasználót. Az összes link átfogó listája minden oldal tetején található Súgó linkről érhető el, és az adott erőforrás kezdőlapjára vezet. A Külső hivatkozások mezőn kívül az OMIM-bejegyzésekben különböző helyeken is találhatók hivatkozások. Az OMIM számos variációs forráshoz, köztük az ExAC és a gnomAD (9), valamint a HGVS-nél regisztrált lókuszspecifikus adatbázisokhoz is tartalmaz linkeket. Minden OMIM-változatot katalogizálnak a ClinVarban (10), és éjszakánként frissítik ezt az erőforrást. A ClinVar és az ExAC linkek elérhetőek az OMIM génbejegyzés Allelic Variant szakaszában és az Allelic Variant táblázat nézet opcióban.

Az OMIM aktívan részt vesz a betegségnoszológiák és ontológiák osztályozására és átszervezésére irányuló különböző nemzetközi erőfeszítésekben. Az OMIM 2017-ben részt vett a végtag-övi izomdisztrófiák újraosztályozásában (11). Az OMIM aktív résztvevője a ClinGen (12) Lumping and Splitting munkacsoportjának. (Klasszikusan a “lumping and splitting” kifejezést egy fenotípus genetikai heterogenitásának leírására használták. A ClinGen azonban egy lokusz fenotípusos sokféleségének leírására használja). Ezenkívül az OMIM együttműködik a nemzetközi Gene Curation Collaboration (GenCC) csoporttal, amely kurált erőforrások csoportja, amely a terminológia harmonizálásán dolgozik a különböző gén-betegség kapcsolatok természetének meghatározására.

ADATLETÖLTÉS ÉS API

Az OMIM kutatási és oktatási célú felhasználása bátorított. Az OMIM géneket az NCBI és Ensembl azonosítókkal összekötő táblázat (mim2gene.txt) regisztráció nélkül elérhető a Letöltések linkről minden OMIM.org weboldalon. A gén-fenotípus kapcsolatokat tartalmazó géntérkép-fájl, beleértve a fenotípus öröklődését, valamint a MIM-bejegyzések címeit és számait tartalmazó fájl regisztráció után elérhető egy biztonságos HTTPS-szerverről. Az egyfelhasználós akadémiai, nonprofit és kormányzati ügynökségek egy intézményi e-mail címmel történő regisztráció után kaphatnak hozzáférést. A nyereségérdekelt cégeknek vagy mindenkinek, aki az OMIM-adatokat újra megjeleníteni vagy szoftverbe beépíteni tervezi, licencet kell szereznie, hogy biztosítsa a tulajdonjogot és az adatok felhasználásának integritását.

KÉPZÉSEK ÉS TANULMÁNYOK

Az OMIM.org-on elérhető MIMmatch szolgáltatás egyszerű módot biztosít a felhasználók számára az őket érdeklő gének és fenotípusok frissítéseinek követésére, az új betegség-gén kapcsolatokról való tájékozódásra, más, hasonló érdeklődésű tudósok megtalálására és a keresések mentésére. Ezenkívül a MIMmatch-felhasználók legfeljebb 1000 bejegyzést tölthetnek le. Jelenleg a MIMmatch-nek több mint 2200 regisztrálója van. A MIMmatch felhasználók nevét nem osztják meg harmadik féllel, és naponta legfeljebb egy e-mail értesítést küldenek. A felhasználóknak érvényes e-mail címmel kell regisztrálniuk, és a fiók aktiválásához meg kell erősíteniük a regisztrációt. Az OMIM súgómenüi választ adnak a Gyakran Ismételt Kérdésekre, részletes keresési és API-segítséget nyújtanak. Ezek a dokumentumok áttekintést adnak az OMIM adatszerkezetéről is. Az OMIM keresésére vonatkozó részletes útmutatót mostantól a Current Protocols (8) egyik fejezete tartalmazza, és az OMIM.org weboldalon több linkről is elérhetőek videó oktatóanyagok az OMIM kereséséről és a MIMmatch használatáról.

Az OMIM több mint 50 éve alapvető forrás a klinikusok és kutatók számára a molekuláris biológia, a genetika, a genomika és az orvostudomány területén. A világszerte évente több mint kétmillió felhasználóval és több mint egymillió, évente több mint 100 alkalommal visszatérő felhasználóval az OMIM a tudományos irodalom gondos kiválasztása, felülvizsgálata és kurátori kezelése révén továbbra is aktuális és hiteles. Az OMIM a gének és a betegségek közötti kapcsolatra vonatkozó fejlődő ismeretek elsődleges információforrása. A szabadszöveges, strukturált formátum biztosítja a szükséges rugalmasságot ezen összefüggések árnyalatainak magyarázatához, valamint a mögöttük álló, újonnan azonosított biológiai és patológiai folyamatok leírásához. Ahogy a genomika egyre inkább az egész orvostudomány szerves részévé válik, az OMIM-ben az emberi fenotípusok és gének páratlanul széles és gazdag leírása szakértői és időszerű támogatást nyújt a klinikusok és kutatók számára a legkülönbözőbb tudományterületeken.

FUNDING

National Institutes of Health . A nyílt hozzáférés díjának finanszírozása: National Institutes of Health .

Erdekütközési nyilatkozat. Nincs bejelentett.