TEXT
A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel egy összefüggő gén deléciós szindrómát jelöl (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).
Vö. 274000 egy másik összefüggő géndeléciós szindróma, a trombocitopenia-absent radius (TAR) szindróma, amely az 1q21 kromoszóma egy nem átfedő régiójára térképeződik.1.
Klinikai jellemzők
Az 1q21.1 kromoszóma 1,35 Mb-os deléciójával rendelkező 21 beteg közül Mefford és munkatársai (2008) jelentős variabilitást találtak a mikrodeléció fenotípusos kifejeződésének szintjében; a fenotípusok között enyhe vagy közepes mértékű mentális retardáció, mikrokefália, szívrendellenességek és szürkehályog szerepelt. A delécióval rendelkező személyek többsége enyhe vagy közepes mértékű fejlődési késedelmet (21-ből 16, 76,2%) és diszmorfikus jellemzőket (21-ből 17, 81%) mutatott, ami összhangban volt a megállapítási kritériumokkal. Három szülő is enyhén érintett volt; 5 próbaidősnek azonban normális volt a kognitív fejlődése, és 4 látszólag nem érintett szülőnek volt ugyanez a deléciója. Ezenkívül a 21 betegből 14 (66,7%) és 2 delécióval rendelkező szülőnél mikrokefália vagy relatív mikrokefália volt. Egyéb fenotípusos jellemzők, amelyeket egynél több delécióval rendelkező betegnél észleltek, a következők voltak: szalaglazaság vagy ízületi hipermobilitás 5 betegnél, veleszületett szívrendellenesség 6 betegnél, hipotónia 5 betegnél, görcsrohamok 3 betegnél és szürkehályog 3 betegnél. Az arc rendellenességei meglehetősen változatosak és általában enyhék voltak. A különböző töréspontú deléciót hordozók között nem volt említésre méltó fenotípusos különbség. Érdekes módon ugyanezt a deléciót nemrégiben leírták egy felnőtt skizofréniában szenvedő betegnél (Walsh és mtsai., 2008). Mefford és munkatársai (2008) feltérképezték a töréspontot ennél a betegnél, és azt találták, hogy az azonos az ő betegmintájukban talált törésponttal. Mefford és munkatársai (2008) megjegyezték, hogy a vizsgált fejlődési rendellenességben szenvedő betegek 0,5%-ánál találták ezt a deléciót.
Brunetti-Pierri és munkatársai (2008) további 21 probandusról számoltak be 1q21 mikrodelécióval. Tizenötnek az 1,35 Mb-os deléciója volt, további hatnak pedig az 1,35-ös és a TAR kritikus régiót érintő deléciója, amely összesen mintegy 2 Mb-ra terjedt ki (274000). A mikrodeléciók többsége öröklődött, és inkomplett penetrációt észleltek. A probandusok és érintett szüleik közül a többségnél mikrokefáliát írtak le. A mikrodeléciós esetek (probandusok, szülők és a mikrodeléciót hordozó testvérek) átlagos frontális occipitális kerület (FOC) Z-pontszáma -2,53 volt (95%-os konfidenciaintervallum = -2,96; -2,11). A csak a probandusok statisztikai elemzése -2,55 (95%-os CI -3,12; -1,98) Z-pontszámot eredményezett. A szerzők megjegyezték, hogy a reciprok mikroduplikációval rendelkező betegek többségénél makrokefália figyelhető meg (612475). Az 1q21 mikrodeletióval rendelkező betegeknél a leggyakoribb diszmorf arcvonások a frontális domborulat, a mélyen ülő szemek és a gömbölyded orr voltak. Néhány, de nem minden esetben számos más veleszületett rendellenességet is kimutattak. Néhány esetben figyelemhiányos-hiperaktivitási zavar (ADHD), agresszív viselkedés és görcsrohamok is előfordultak. A betegek közül sokan túl fiatalok voltak ahhoz, hogy a teljes kognitív és viselkedési rendellenességeket azonosítani lehessen. Az érintett szülők közül többen tanulási zavarokról számoltak be.
Bernier és munkatársai (2016) 19 1q21.1 delécióval és 19 1q21.1 duplikációval (612475) rendelkező beteg fenotípusát hasonlították össze, akiket klinikai genetikai vizsgálat révén állapítottak meg. A deléciót és a duplikációt hordozók számos közös jellemzőt mutattak, többek között határesetszerű kognitív funkciókat, károsodott finommotoros és durva motoros funkciókat, artikulációs rendellenességeket és hipotóniát. A deléciós esetekben a leggyakoribb pszichiátriai zavarok közé tartoztak az internalizáló zavarok, például a hangulati és szorongásos zavarok (26%). A leggyakrabban jelentett nem neurológiai egészségügyi problémák közé tartozott a rövid termet (50%), a szürkehályog (33%) és a szívproblémák (33%). A duplikációt hordozóknál a leggyakoribb pszichiátriai/fejlődési zavarok közé tartozott az autizmus spektrumzavar (41%), az ADHD (29%) és az értelmi fogyatékosság (29%). A leggyakrabban jelentett nem neurológiai egészségügyi problémák közé tartozott a skoliózis (36%), a rövid termet (27%) és a gyomorfekély (27%). Míg a deléciós hordozóknál a mikrokefália, addig a duplikációs hordozóknál a makrokefália volt gyakori.
Molekuláris genetika
Az 1q21.1 kromoszóma mikrodelécióinak vagy mikroduplikációinak jelenlétére vonatkozóan Mefford és munkatársai (2008) 5 218, megmagyarázhatatlan mentális retardációban, autizmusban vagy veleszületett anomáliákban szenvedő beteg szűrésével 25 olyan személyt azonosítottak, akiknél 1,35 Mb-os visszatérő deléciót találtak. A 21, másodlagos kariotípus-rendellenességeket nem mutató próbaidős közül az 1q21.1 deléció 7 esetben volt de novo (3 anyai eredetű, 1 apai eredetű és 3 meghatározatlan szülői eredetű), 3 esetben anyai öröklődésű, 4 esetben apai öröklődésű, 7 esetben pedig ismeretlen öröklődésű (mivel a szülők nem álltak rendelkezésre a vizsgálathoz). Három delécióval rendelkező szülő nyilvánvalóan nem volt érintett, 4 pedig enyhén érintett volt. A deléció egy 4737 kontrollszemélyből álló sorozatban nem volt jelen (p = 1,1 x 10(-7)). Ugyanezt a deléciót 3 személynél azonosították egy 788 mentális retardációban és veleszületett rendellenességben szenvedő betegből álló független mintából. A minimálisan deletált régió az 1. kromoszómán körülbelül 1,35 Mb, 143,65-145 Mb (az NCBI 35. építménye szerint) vagy 145-146,35 Mb (az NCBI 36. építménye szerint), és legalább 7 gént tartalmaz. A reciprok duplikáció (612475) 9 mentális retardációval vagy autizmus spektrumzavarral (ASD) és egyéb változó jellemzőkkel rendelkező gyermeknél volt jelen (p = 0,02). Mivel a GJA5 (121013) és a GJA8 (600897) gének mutációi szív-, illetve szemfenotípust okoznak, Mefford és munkatársai (2008) szekvenálták e gének fennmaradó alléljait a deléciót hordozókban, de nem találtak mutációt. Az epigenetikai jelölésekben nem volt szignifikáns különbség az érintett és nem érintett deléciós hordozók között. Ezt a deléciót korábban izolált szívhibás (Christiansen et al., 2004), szürkehályogos (Redon et al., 2006), mullerian aplasia (Cheroki et al., 2008), autizmus (Autism Genome Project Consortium, 2007) és skizofrénia (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008 és Walsh et al., 2008) betegeknél jelentették. Mefford és munkatársai (2008) kijelentették, hogy bár számos nem érintett delécióhordozót azonosítottak, lehetséges, hogy az 1q21 delécióval rendelkező, látszólag nem érintett szülőknél előfordulhatnak a delécióval összhangban lévő finom fenotípusos jellemzők, amelyek a további klinikai értékelés során válnak nyilvánvalóvá. Egyik betegüknél finom szürkehályogot és nyitott ductus arteriosust csak az 1q21-deléció felfedezése után végzett direktív vizsgálatok után fedeztek fel.
Brunetti-Pierri és munkatársai (2008) felvetették, hogy az 1q21 intervallumban elhelyezkedő HYDIN paralóg (HYDIN2; 610813) dózisérzékeny gén, és hogy 1 példány deléciója felelős az 1q21 mikrodelécióval rendelkező 21 probandusból álló csoportjukban észlelt mikrokefáliáért. A HYDIN2 gén kizárólag az agyban fejeződik ki.
Az általános populációban ritka gyakorisággal (0,1-1,0%) szegregálódó nagy kópiaszám-variánsok (CNV-k) mint neurológiai betegségjelölt lókuszok vizsgálatára Itsara és munkatársai (2009) összehasonlították a 2500 egyedet vizsgáló tanulmányukban talált nagy CNV-ket a skizofrénia, autizmus és mentális retardáció 9 genomszéles körű vizsgálatában érintett egyedekről közzétett adatokkal. Bizonyítékot találtak az 1q21 kromoszóma deléciójának autizmussal és skizofréniával való összefüggésére (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Ebben a régióban 27 CNV-t azonosítottak; ezek közül 24 volt betegséggel összefüggő.
Sahoo és munkatársai (2011) 38 779, a diagnosztikai laboratóriumba microarray-vizsgálatra utalt személyt elemeztek 20 feltételezett skizofrénia-érzékenységi lokuszt felölelő kópiaszám-variánsok jelenléte szempontjából. Azt is elemezték, hogy 6 skizofrénia miatt beutalt személynél talált, a kópiaszám-változatokkal átfedő kópiaszám-változatokkal rendelkező személyek vizsgálati indikációit is elemezték. Miután kizárták azokat a nagyobb nyereségeket vagy veszteségeket, amelyek a jelölt lókuszokon kívüli további géneket érintettek (pl. az egész kart érintő nyereségek/veszteségek), Sahoo és munkatársai (2011) 1113 egyént azonosítottak olyan kópiaszám-variánsokkal, amelyek skizofrénia-érzékenységi lókuszokat érintettek, és 37 olyan egyént, akiknél a kópiaszám-variánsok átfedésben voltak a skizofrénia miatt beutalt 6 egyénnél jelenlévőkkel. Közülük 1035-nek volt kópiaszám-változata a 6 rekurrens lókusz egyikében: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) és 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo és munkatársai (2011) 18 egyént azonosítottak 1q21.1 delécióval; 12 de novo, 18 anyai öröklésű, 15 apai öröklésű és 73 ismeretlen öröklődésű volt. Az átlagos életkor a diagnózis felállításakor 7,5 év volt, a korhatár 0,2 és 41 év között mozgott, és a vizsgálat indikációi között szerepelt a fejlődési késés, autizmus, sikertelenség, diszmorfikus jellemzők, görcsök, veleszületett szívbetegség, polydactylia és makrocephalia. Sahoo és munkatársai (2011) 107 1q21.1-es mikrodeléciós beteget vizsgáltak a laboratóriumukba irányított 23 250 eset közül, ami 0,46%-os előfordulási gyakoriságot jelentett, szemben az Itsara és munkatársai (2009) által közölt 5 674 kontrollból 3-mal (p = kevesebb mint 0,0001). Egy korábban bejelentett, skizofréniás populációban végzett eset-kontroll összehasonlításban 0,2%-os gyakoriságot figyeltek meg 0,023%-kal szemben (Kirov és mtsai., 2009). Egy változó idegfejlődési zavarokkal küzdő populációban végzett eset-kontroll összehasonlításban jelentett gyakoriság 0,47% volt, hasonlóan a Sahoo és munkatársai (2011) által vizsgált populációban tapasztalt gyakorisághoz, 0,0%-os kontrollfrekvencia mellett (Vassos és munkatársai, 2010). Sahoo és munkatársai (2011) arra a következtetésre jutottak, hogy vizsgálatuk eredményei – a skizofréniára való hajlamossági lókuszok addigi legnagyobb genotípus-első elemzése – azt sugallják, hogy a skizofréniával összefüggésbe hozott kópiaszám-variánsok fenotípusos hatásai pleiotrópok, és közös biológiai útvonalak létezésére utalnak több neurofejlődési állapot között.
Kaminsky és munkatársai (2011) bemutatták az addigi legnagyobb kópiaszám-variáns eset-kontroll vizsgálatot, amely 15 749 International Standards for Cytogenomic Arrays esetet és 10 118 publikált kontrollt foglalt magában, és 14 kópiaszám-variáns régiót érintő, ismétlődő deléciókra és duplikációkra összpontosított. A kontrollokhoz képest 14 deléció és 7 duplikáció szignifikánsan felülreprezentált volt az esetekben, ami klinikai diagnózist biztosított patogénnek. Az 1q21.1 deléciót 55 esetben és 3 kontrollban azonosították 5,38 x 10(-9) p-értékkel és 286 esetből 1 gyakorisággal.
Dumas és munkatársai (2012) az erősen duplikált DUF1220 szekvenciák pontozására kifejlesztett speciális bioinformatikai eszközöket használtak célzott 1q21 array összehasonlító genomikai hibridizáció végrehajtásához 42, 1q21-hez társuló mikrokefáliában és makrokefáliában szenvedő egyénen. Dumas és munkatársai (2012) kimutatták, hogy az 1q21 régió 53 vizsgált génje közül a DUF1220 szekvenciákkal rendelkező gének mutatták a legerősebb összefüggést az agymérettel az 1q21-hez társuló mikrokefáliában szenvedő egyének körében, különösen a 3 evolúciósan konzervált DUF1220 klád CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) és CON3 (p = 0,0116) tekintetében. Érdekes módon az NBPF családba tartozó valamennyi 1q21 DUF1220-kódoló gén (pl. 610414) szignifikáns korrelációt mutatott a deléciós csoportban a frontális-okcipitális kerület Z-pontszámával. Dumas és munkatársai (2012) egy hasonló, nem beteg populáción végzett felmérésben kimutatták, hogy a DUF1220 kópiaszám a legerősebb korrelációt mutatta az agyi szürkeállomány térfogatával (CON1, p = 0,0246 és CON2, p = 0,0334). Figyelemre méltó, hogy csak a DUF1220 szekvenciák voltak következetesen szignifikánsak mind a betegségben szenvedő, mind a nem betegségben szenvedő populációkban. Dumas és munkatársai (2012) arra a következtetésre jutottak, hogy adataik összességében erősen alátámasztják a DUF1220 kópiaszámának elvesztését az 1q21-hez társuló mikrokefália etiológiájában, és alátámasztják azt a nézetet, hogy a DUF1220 domének az agyméret evolúciós, patológiás és normális variációjának általános befolyásolójaként működnek.