OMIM bejegyzés – # 607426 – COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 1; COQ10D1

TEXT

Egy számjelet (#) használunk ennél a bejegyzésnél, mivel bizonyíték van arra, hogy az elsődleges koenzim Q10-hiány-1 (COQ10D1) a 4q21 kromoszómán található, a parahidroxibenzoid-poliprenyltranszferázt kódoló COQ2 gén (609825) homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációja okozza.

A primer CoQ10-hiány egy ritka, klinikailag heterogén autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a Q koenzim szintézisében közvetlenül részt vevő fehérjéket kódoló bármelyik gén mutációja okoz (áttekintés: Quinzii és Hirano, 2011). A Q10 koenzim (CoQ10) vagy ubikinon egy mobilis lipofil elektronhordozó, amely kritikus fontosságú a mitokondriumok belső membránjának légzési láncában történő elektronátvitelhez (Duncan és mtsai., 2009).

A rendellenességhez 5 fő fenotípust társítottak, de a molekuláris alapot a legtöbb betegnél nem sikerült meghatározni, és nincs egyértelmű genotípus/fenotípus összefüggés. A fenotípusok közé tartozik egy encephalomyopathiás forma görcsrohamokkal és ataxiával (Ogasahara et al., 1989); egy multiszisztémás infantilis forma encephalopathiával, cardiomyopathiával és veseelégtelenséggel (Rotig et al., 2000); egy túlnyomórészt kisagyi forma ataxiával és kisagyi atrófiával (Lamperti et al., 2003); Leigh-szindróma növekedési elmaradással (van Maldergem et al., 2002); és egy izolált myopathiás forma (Lalani et al., 2005). A helyes diagnózis fontos, mert egyes betegek kedvező választ mutathatnak a CoQ10-kezelésre.

A primer koenzim Q10-hiány genetikai heterogenitása

Vö. még COQ10D2 (614651), amelyet a 10p12 kromoszómán található PDSS1 gén (607429) mutációja okoz; COQ10D3 (614652), amelyet a 6q21 kromoszómán található PDSS2 gén (610564) mutációja okoz; COQ10D4 (612016), amelyet az 1q42 kromoszómán található COQ8 gén (ADCK3; 606980) mutációja okoz; COQ10D5 (614654), a 16q21 kromoszómán található COQ9 gén (612837) mutációja által okozott; COQ10D6 (614650), a 14q24 kromoszómán található COQ6 gén (614647) mutációja által okozott; COQ10D7 (616276), a 9q34 kromoszómán található COQ4 gén (612898) mutációja által okozott; COQ10D8 (616733), amelyet a COQ7 gén (601683) mutációja okoz a 16p13 kromoszómán; és COQ10D9 (619028), amelyet a COQ5 gén (616359) mutációja okoz a 12q24 kromoszómán.

Szekunder CoQ10-hiányról számoltak be a 4q kromoszómán található ETFDH gén (231675) mutációja által okozott IIC típusú glutársavhiával (MADD; 231680) és a 9p13 kromoszómán található APTX gén (606350) mutációja által okozott ataxia-oculomotoros apraxia-1 szindrómával (AOA1; 208920) összefüggésben.

Ogasahara és munkatársai (1989) 2 nővérről számoltak be, akiknél kora gyermekkor óta progresszív izomgyengeség, kóros fáradékonyság és központi idegrendszeri működési zavarok jelentkeztek. Mindkét nővérnél tanulási zavar alakult ki, és az EEG-n epileptiform eltéréseket mutattak, bár csak a fiatalabb nővérnél alakult ki rohambetegség. Az idősebb nővérnél 12 éves korában progresszív kisagyi tünetek alakultak ki. Mindkét nővérnél nyugalmi állapotban tejsavszegénység és epizodikus myoglobinuria volt. A vázizom mitokondriumok koenzim Q10 (CoQ10) mérése mindkét lánynál súlyosan csökkent (a normális érték 3,7%-a és 5,4%-a), bár a szérum és a fibroblasztok szintje normális volt. A szerzők a CoQ10 szövetspecifikus hiányát feltételezték a vázizomzatban és az agyban. Az izmok mitokondriális I, II, III és IV komplexei normálisak voltak, de az I-III komplex és a II-III komplex aktivitása – mindkettőnek szüksége van a CoQ10-re mint elektronhordozóra – csökkent. Bár a folyadékkromatográfiás elemzés nem mutatta ki a CoQ10 bioszintézis köztitermékeinek felhalmozódását, Ogasahara és munkatársai (1989) a CoQ10 bioszintézis blokkolását valószínűsítették.

Sobreira és munkatársai (1997) egy olyan betegről számoltak be, akinél késleltetett motoros fejlődés, proximális gyengeség, megerőltető fáradtság, epizodikus, terhelés okozta myoglobinuria és görcsök jelentkeztek. A szérum kreatin-kináz és a laktát emelkedett volt. A vázizombiopszia rongyos-vörös rostokat, citokróm c-oxidáz-hiányos rostokat és lipidfelesleget mutatott; a mitokondriális CoQ10-koncentráció a normálisnak kevesebb mint 25%-a volt.

Boitier és munkatársai (1998) egy fiúról számoltak be, akinél késleltetett motoros fejlődés, proximális gyengeség, emelkedett kreatin-kináz, kisagyi ataxia, görcsök, a retina enyhe pigmentdegenerációja és emelkedett szérum- és liquor-laktát volt észlelhető. Az izombiopszia rongyos-piros rostokat, abnormális mitokondriumokat és lipidcseppeket mutatott ki. A betegnek jelentősen csökkent a vázizomzat mitokondriumainak CoQ10-tartalma (a normál érték 6%-a).

Di Giovanni és munkatársai (2001) 2 testvérről számoltak be, akiknek myopathiás “részleges” CoQ10-hiányuk volt (a normális 39%-a és 35%-a).

Rotig és munkatársai (2000) egy olyan családról számoltak be, amelyben 3 érintett testvérnek több szövetben CoQ10-hiánya volt, ami a vázizomzat és a CNS mellett több szervrendszert is érintett. Egy fiúnál nefrotikus szindróma alakult ki, amely veseelégtelenséghez vezetett és veseátültetést tett szükségessé, továbbá progresszív ataxia, generalizált amyotrophia, retinitis pigmentosa, kétoldali szenzorineurális süketség és hipertrófiás kardiomiopátia. 12 éves korára kerekesszékbe került. Idősebb nővére a betegség súlyos formája volt, a bátyjához hasonló tünetekkel, és 8 éves korában, gyors neurológiai romlás után meghalt. Egy másik nővérnél szenzorineurális süketség, nystagmus, ataxia, enyhe mentális retardáció és glomeruláris szklerózissal járó nefrotikus szindróma volt. A biokémiai aktivitáselemzés CoQ10-hiányt jelzett a limfocitákban és a fibroblasztokban, a közvetlen mérés pedig nem mutatott ki CoQ10-et a fibroblasztokban. További elemzések a CoQ10 szintézisének specifikus hibáját mutatták ki, ami arra késztette Rotig és munkatársait (2000), hogy megvizsgálják a transz-prenil-transzferázt (PDSS1; 607429), a kinon prenil oldalláncát megnyújtó enzimet. A PDSS1 szekvenciaelemzése azonban nem mutatott ki betegséget okozó mutációt.

Musumeci és munkatársai (2001) 6 betegről számoltak be, akik közül 3 testvérpár volt, hasonló klinikai jellemzőkkel, köztük kisagyi ataxiával, kisagyi atrófiával és izom CoQ10-hiánnyal, amely reagált a CoQ10-pótlásra. A változó leleteket görcsrohamok, kognitív károsodás, myoclonus, gyengeség és scoliosis jellemezte. A CoQ10-koncentráció az izomban 26 és 35% között, a fibroblasztokban pedig 54 és 71% között mozgott, és mindkettő szignifikánsan csökkent a kontrollhoz képest. A Musumeci és munkatársai (2001) által közölt 3 kisagyi ataxiás, kisagyi atrófiás és izom CoQ10-hiányos, CoQ10-pótlásra reagáló testvérben Quinzii és munkatársai (2005) az aprataxin génben (APTX; 606350.0006) mutációt azonosítottak, amely összhangban van az ataxia-oculomotoros-apraxiás szindrómával (AOA; 208920). A CoQ10-hiányt ezeknél a betegeknél másodlagosnak vélték. Quinzii és munkatársai (2005) megállapították, hogy a Musumeci és munkatársai (2001) által közölt 2 másik betegnél és további 11 CoQ10-hiányos betegnél nem volt mutáció az APTX génben, ami arra utal, hogy ez nem gyakori oka a CoQ10-hiánynak.

Van Maldergem és munkatársai (2002) 2 arcdiszmorfizmusban szenvedő nővérről számoltak be, akiknek csecsemőkorban axiális hipotóniájuk és sikertelenségük volt. Egyéb fenotípusos jellemzők közé tartozott a mentális retardáció, abnormális járás, spaszticitás, hiperreflexia, izomsorvadás, emelkedett tejsavszint, valamint 1 betegnél a caudatus és a putamen hipersignálisai. Mindkettőjüknél Leigh-szindrómát diagnosztizáltak (256000). A CoQ10-zel való kiegészítés jelentős klinikai javulást eredményezett. A vizsgálat jelentősen csökkent izom CoQ10-szintet mutatott ki: 5%-ot az 1 testvérnél a kezelés előtt és 60%-ot a másiknál a kezelés alatt. A mindkét testvérből származó limfoblasztok 50%-os CoQ10-csökkenést mutattak. Van Maldergem és munkatársai (2002) szerint a CoQ10-hiány Leigh-szindrómaként jelentkezhet.

Lamperti és munkatársai (2003) genetikailag nem meghatározott kisagyi ataxiában szenvedő betegek 135 izombiopsziájából 18-ban észleltek kifejezett CoQ10-hiányt. A betegek közül tizenháromnál 10 éves korukra a törzset, a végtagokat és a beszédet érintő ataxia alakult ki; néhányuknál a betegség csecsemőkorban kezdődött. A változó társuló jellemzők közé tartoztak a görcsrohamok, a fejlődési késés, a mentális retardáció, a piramidális tünetek, a myoclonus és az ophthalmoparesis. A betegség lefolyása progresszív volt. Minden betegnél kisagyi atrófiát mutatott az MRI, és a legtöbb beteg izombiopsziája normális volt.

Gironi és munkatársai (2004) két testvérről számoltak be, akiknél 39, illetve 30 éves korukban későn jelentkezett CoQ10-hiány, és akiket kisagyi ataxia, izomgörcsök, mozgásintolerancia és memóriazavar jellemzett. Az agyi képalkotás kisagyi atrófiát mutatott. Ezenkívül mindkét betegnél hypergonadotrop hipogonadizmus volt, csökkent szérumtesztoszteronnal, csökkent luteinizáló hormonnal és emelkedett follikulus-stimuláló hormonnal. Az orális CoQ10-pótlással történő kezelés a tünetek javulását eredményezte.

Lalani és munkatársai (2005) egy fiúról számoltak be, akinél mozgásintolerancia, rongyos-vörös rostok és izom CoQ10-hiány (a normális érték 46%-a) fordult elő, de myoglobinuria vagy központi idegrendszeri érintettség nélkül. A CoQ10-pótlással történő kezelés jelentős klinikai javulást eredményezett. Az eset kibővítette a rendellenesség klinikai spektrumát.

Páciensek a COQ2 gén bizonyított mutációival

Salviati és munkatársai (2005) egy 33 hónapos fiúról számoltak be, akinél infantilis encephalomyopathia, nefropátia és koenzim-Q10-hiány volt. A betegség autoszomális recesszív tulajdonságnak tűnt, mivel a beteg szülei első unokatestvérek voltak, és a 9 hónapos nefropátiás nővére szintén koenzim Q10-hiányos volt a fibroblasztokban. A probandus 12 hónapos korában proteinuriával jelentkezett; a vese biopszia fokális és szegmentális glomeruloszklerózist mutatott ki. A neurológiai vizsgálat hipotóniát, enyhe pszichomotoros késést és optikai atrófiát mutatott. A koenzim Q10-hiány kimutatása és a CoQ10-pótlás megkezdése után a neurológiai tünetek drámaian javultak.

Diomedi-Camassei és munkatársai (2007) 2 nem rokon CoQ10-hiányos gyermekről számoltak be, akiknél súlyos, korán kezdődő nefrotikus szindróma manifesztálódott. Az első beteg egy 22 hónapos kelet-európai származású fiú volt, akinél 18 hónapos korában gyorsan progrediáló, szteroidrezisztens nefrotikus szindróma alakult ki, és peritoneális dialízist kezdett. A vese biopszia podocita hipertrófiát és összeomló glomerulopátiát mutatott. A tubulointerstitialis kompartmentben kiterjedt mikrocisztaképződés, fokális tubuláris atrófia és interstitialis fibrózis volt kimutatható. Az ultrastrukturális vizsgálat olyan podocitákat mutatott ki, amelyeken kiterjedt lábnyúlvány-kiürülés volt és kóros mitokondriumokat tartalmaztak. Neuromuszkuláris érintettségnek nem volt jele. A második beteg egy 6 hónapos olasz kisfiú volt, aki újszülöttkorban jelentkezett nefrotikus szindrómával. A vese biopszia crescenticus glomerulonephritist mutatott. 3 hónapos korában gyógyszerrezisztens rohamok, status epilepticus és encephalopathia alakult ki nála, ami reakcióképtelen állapothoz, légzési elégtelenséghez és 6 hónapos korában halálhoz vezetett. Az agyi MRI stroke-szerű elváltozásokat és agyi atrófiát mutatott. A liquor laktátszintje is emelkedett volt. Egy idősebb nővére 18 éves korában metabolikus acidózisban és légzési nehézségben halt meg. Mindkét betegnél csökkent CoQ10 és a mitokondriális komplex II+III aktivitása a vesekéregben és a vázizomzatban.

Mollet és munkatársai (2007) egy francia családról számoltak be, ahol a COQ2 mutációja miatt CoQ10-hiány lépett fel, ami két testvérnél végzetes gyermekkori többszervi betegségként manifesztálódott, beleértve a vérszegénységet, pancytopeniát, májelégtelenséget és veseelégtelenséget. Az enzimológiai elemzés alacsony kinon-függő oxidatív foszforilációs aktivitást mutatott ki az érintett tagokban, és a CoQ10-hiányt az oxidatív foszforilációs aktivitás kinon-adalékot követő helyreállítása igazolta.

Ogasahara és munkatársai (1989) az izolált mitokondriális CoQ10-hiány autoszomális recesszív öröklődését javasolták. A Rotig és munkatársai (2000) és Di Giovanni és munkatársai (2001) testvérekben való familiáris előfordulásról szóló beszámolói szintén az autoszomális recesszív öröklődést támasztják alá.

Ogasahara és munkatársai (1989), Sobreira és munkatársai (1997), valamint Boitier és munkatársai (1998) arról számoltak be, hogy az orális CoQ10-pótló kezelés enyhe klinikai hasznot eredményezett betegeiknél. Rotig és munkatársai (2000) 2 betegüknél jelentős klinikai javulásról számoltak be az orális CoQ10-terápia (ubidecarenon) hatására, melynek eredményeként egy korábban kerekesszékhez kötött beteg visszanyerte a segítség nélküli járás képességét, egy értelmi fogyatékos beteg pedig a nyelvi készségeket. Musumeci és munkatársai (2001) 6 betegnél jelentős klinikai javulásról számoltak be nagy dózisú CoQ10-terápiával.

Di Giovanni és munkatársai (2001) 2 testvér esetében, akiknek myopathiás részleges CoQ10-hiányuk volt (a normális 39%-a és 35%-a a vázizom mitokondriumaira korlátozódott), amelyet proximális és törzsi izomgyengeség, emelkedett kreatinkináz, tejsavas acidózis és myoglobinuria jellemzett, drámai klinikai és patológiai választ jelentettek a CoQ10 (ubidecarenon) pótlására. A terápia előtt a betegek izombiopsziái rosthipotrófiát, kifejezett lipidfelhalmozódást, rongyos-vöröses rostokat és az apoptózis többszörös jellegzetességeit mutató myofibrillákat mutattak. A 8 hónapos kezelés után a túlzott lipidfelhalmozódás megszűnt, a CoQ10-szint normalizálódott, a mitokondriális enzimek szintje emelkedett, és az apoptotikus rostok aránya csökkent. Di Giovanni és munkatársai (2001) arra a következtetésre jutottak, hogy a CoQ10 kimerülése a szövetekben az oxidatív foszforiláció és az ATP-termelés károsodását, a károsító reaktív oxigénfajok szintjének növekedését és az apoptózis gátlásának csökkenését eredményezi.

A Salviati és munkatársai (2005) által klinikailag leírt koenzim-Q10-hiány infantilis formáját mutató, vérszerinti szülőkkel rendelkező 2 testvérpárban Quinzii és munkatársai (2006) homozigóta missense mutációt azonosítottak a COQ2 génben (Y297C; 609825.0001). A mutáció egy erősen konzervált reziduumban következett be egy előre jelzett transzmembrán doménen belül. A radioizotópos vizsgálatok megerősítették a Q10 koenzim bioszintézisének súlyos hibáját az egyik testvértestvér fibroblasztjaiban. Ez a COQ2 mutáció volt az elsődleges Q10 koenzimhiány első azonosított molekuláris oka.

Mollet és munkatársai (2007) egy francia koenzim Q10-hiányos családról számoltak be, amelyben egy fiú és egy lány röviddel a születés után anémia, májelégtelenség és veseelégtelenség miatt meghalt. Az érintett fiúban homozigóta 1-bp deléciót azonosítottak a COQ2 gén 7. exonjában (609825.0002), ami egy korai stop kodont eredményezett. A szülők heterozigóták voltak a mutációra, amely a kontrollokban nem volt jelen.

A Diomedi-Camassei et al. 2 nem rokon, csecsemőkorban kezdődő, gyorsan progresszív nefrotikus szindrómában szenvedő betegnél. (2007) homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációkat azonosítottak a COQ2 génben (609825.0003-609825.0005).

Quinzii és munkatársai (2010) jellemezték a CoQ10-hiányt okozó 4 gén különböző mutációinak hatását a légzési lánc aktivitására, a reaktív oxigénfajok termelésére és az apoptózisra a mutációkat hordozó betegektől származó fibroblasztokban. Minden egyes mutáció esetében változó eredmények születtek az egyes vizsgálatokban. A CoQ10-szintek a COQ9 mutánsban (R244X; 612837.0001) a normál érték 18%-ától az ADCK3 splice site mutánsban (606980.0006) mért normál szintekig terjedtek. A COQ2 mutáns sejtekben (Y297C, 609825.0001 és R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004) köztes CoQ10-hiányt (42,7%, illetve 36%) találtak. Általánosságban elmondható, hogy a súlyos CoQ10-hiány (kevesebb, mint 30%) a bioenergetikában kifejezett hibát okozott, csökkent ATP-termeléssel és néha csökkent sejtnövekedéssel, de a reaktív oxigénfajok vagy az oxidatív stressz által kiváltott halálozás nem növekedett. Ezzel szemben a CoQ10 közepes mértékű csökkenése (a normál érték 30-50%-a) enyhe bioenergetikai hibákat okozott, a reaktív oxigénfajok és az oxidatív stressz okozta sejthalál jelentős növekedésével. A 60% feletti CoQ10-szintek nem jártak szignifikánsan károsodott ATP-termeléssel vagy fokozott sejthalállal. Quinzii és munkatársai (2010) szerint a súlyos CoQ10-hiányból eredő nagyon alacsony mitokondriális légzési aktivitás még a stressz által kiváltott apoptózissal szembeni ellenállást is biztosíthatja.