OMIM bejegyzés – # 605899 – GLYCINE ENCEPHALOPATHIA; GCE

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a mitokondriális glicinhasító rendszer több génjének mutációi glicin encephalopathiát (GCE), más néven nemketotikus hiperglicinémiát (NKH) okoznak. Ezek közé tartoznak a P fehérjét (GLDC; 238300), a T fehérjét (AMT; 238310) és 1 betegnél a H fehérjét (GCSH; 238330) kódoló gének. A legtöbb GCE-s betegnél a GLDC génben van hiba.

Klasszikus újszülöttkori forma

A legtöbb GCE-s betegnek újszülöttkori fenotípusa van, amely az élet első napjaiban letargia, hipotónia és myoclonikus rángások formájában jelentkezik, majd apnoe és gyakran halál felé halad. Azoknál, akik visszanyerik a spontán légzést, kezelhetetlen rohamok és mély mentális retardáció alakul ki. A GCE csecsemőkori formájában a betegek egy tünetmentes intervallumot és 6 hónapig tartó látszólag normális fejlődést követően rohamokkal és különböző fokú mentális retardációval jelentkeznek. Az enyhe epizodikus formában a betegek gyermekkorban enyhe mentális retardációval és lázas betegség során delírium, chorea és vertikális tekintetbénulás epizódjaival jelentkeznek. A késői kezdetű formában a betegek gyermekkorban progresszív spasztikus diplegiával és optikai atrófiával jelentkeznek, de az intellektuális funkciók megmaradnak, és rohamokról nem számoltak be (Hamosh és Johnston, 2001). Lásd Tada és Hayasaka (1987) áttekintését.

A ketoacidózissal és leukopéniával járó glicinémiától eltérően, amely propionsavhiányként is ismert (606054), epizodikus ketoacidózis hányással, neutropeniával és trombocitopéniával nem fordul elő nemketotikus hyperglicinémiában. A glicin az egyetlen aminosav, amely a szérumban és a vizeletben emelkedett, és az egyetlen aminosav, amely káros ezekre a betegekre. Néhányan már újszülöttkorban meghaltak, miután a lefolyást letargia, gyenge sírás, generalizált hipotónia, hiányzó reflexek és periodikus myoclonikus rángások jellemezték (Balfe és mtsi., 1965). Az a néhány, idősebb kort elérő beteg súlyos mentális retardációt mutat (Mabry és Karam, 1963; Gerritsen és mtsai., 1965).

Hayasaka és munkatársai (1983) a nemketotikus hiperglicinémia tipikus formájában szenvedő 2 fiú csecsemő boncolásakor nyert máj- és agyi glicinbontó rendszert vizsgálták. Az egyiknél a P fehérje hibáját találták, a másodiknál a T fehérje volt hibás. A P fehérje defektussal rendelkező csecsemő nem rokon szülőktől született, születésétől fogva letargikus volt, rosszul szopott, kifejezett hipotónia, intermittáló apnoe és ingerekre való gyenge reagálás alakult ki nála, enyhén emelkedett vér-ammónia és jelentősen emelkedett glicinszint a vérben és a liquorban, és 12 napos korában meghalt. Az immunkémiai elemzés azt mutatta, hogy maga a P enzimfehérje hiányzik. A második csecsemő születésekor jól nézett ki, és az első napon jól szoptatott. A harmadik napon kórházba került “kómával határos letargiával”. A lélegeztetőgépes támogatás, 7 csereátömlesztés a vér glicinszintjének csökkentése érdekében, valamint nátrium-benzoáttal és sztrichninnel történő kezelés ellenére a huszadik napon meghalt. A T-fehérje nem volt kimutatható az agyban és rendkívül alacsony volt a májban. Az első, P-fehérje-hiányos eset boncolása a corpus callosum hiányát és gerincvelő-hidroméliát mutatott. A szerzők kijelentették, hogy hasonló szerkezeti rendellenességet láttak a piruvát-dehidrogenáz komplex hiányával (lásd 312170).

Schutgens és munkatársai (1986) egy T-fehérje-hiányos esetről számoltak be.

Cataltepe és mtsi. (2000) 4 nemketotikus hyperglycinémiás betegről számolt be, akiknél pulmonális hipertónia alakult ki. Két betegnél klasszikus újszülöttkori GCE volt, és újszülöttkorban pulmonális hipertónia alakult ki; mindketten tüdőhipertóniában haltak meg. A másik 2 beteg bangladesi testvérpár volt atipikus GCE-vel, akik közül az elsőnél 6 éves korában jelentkezett pulmonális hipertónia. 4 éves korában testvérénél dokumentáltan pulmonális hipertónia alakult ki, amely spontán megszűnt, majd 21 éves korában tiaminhiánnyal összefüggésben kiújult.

Van Hove és munkatársai (2000) 4 tipikusan újszülöttkori kezdetű NKH-ban szenvedő betegről számoltak be, akiknél kora csecsemőkorban söntöt igénylő hydrocephalus alakult ki. Az agyi képalkotás akut hydrocephalust, megacisterna magna vagy posterior fossa cystát, a fehérállomány kifejezett atrófiáját és rendkívül vékony corpus callosumot mutatott ki mindegyiküknél. A 3 idősebb betegnek súlyos fejlődési rendellenességei voltak. Van Hove és munkatársai (2000) arra a következtetésre jutottak, hogy a hydrocephalus kialakulása NKH-ban további rossz prognosztikai jel.

Swanson és munkatársai (2017) egy elhunyt, nem rokon szerb szülőktől született, GCE-ben szenvedő fiútól származó sejtekben homozigóta missense mutációt azonosítottak az AMT génben (S117L; 238310.0009). In vitro funkcionális expressziós vizsgálatok azt mutatták, hogy a mutáns AMT-fehérje instabil volt, és a kontrollokhoz képest csak 9%-os maradék enzimaktivitással rendelkezett. A beteg szokatlan volt, mivel eredetileg a GLYCTK gén (610516.0001) homozigóta frameshift-mutációja által okozott D-glicerinsavuriáról (220120) számoltak be (Brandt és mtsai., 1974; Sass és mtsai., 2010). A betegnél a megnövekedett glicinszintet a GLYCTK-hiba másodlagos következményének gondolták; a molekuláris leletek azonban megerősítették, hogy a betegnél 2 veleszületett anyagcsere-hiba szokatlan együttes előfordulása állt fenn. Swanson és munkatársai (2017) arra a következtetésre jutottak, hogy a D-glicerinsavuria nem okoz hiányos glicinhasító enzimaktivitást vagy nonketotikus hiperglicinémiát.

Atipikus enyhe forma

A rendellenesség klasszikus újszülöttkori formájával ellentétben az atípusos vagy enyhe glicin encephalopathia fenotípusosan heterogén és nem specifikus, ami megnehezíti a diagnózist (Flusser és mtsi., 2005).

Cole és Meek (1985) a betegség enyhébb formájának szembetűnő jellemzőjeként az expresszív beszéddeficit és az interkurrens fertőzések során fellépő neurológiai rendellenességek előfordulását emelte ki. Ando és munkatársai (1978), Frazier és munkatársai (1978), valamint Flannery és munkatársai (1983) esetei szintén ebbe a kategóriába tartoznak. Hayasaka és munkatársai (1987) egy olyan beteget említenek, akinél atipikus GCE és a központi idegrendszer progresszív degenerációjának jellemzői voltak.

Dinopoulos és munkatársai (2005) 3 nem rokon felnőttről számoltak be, akiknél a glicin encephalopathia enyhe formáját erősítette meg a genetikai elemzés (238300.0008; 238300.0009). Mindhárom betegnél csecsemőkorban hipotónia és fejlődési elmaradás volt megfigyelhető. Az egyik betegnél 4 éves korában appendicularis ataxia és choreoathetoid mozgások jelentkeztek. Az 5. és 12. életév között gyakoriak voltak az agresszivitás kitörései. Speciális oktatási osztályokba járt, és elvégezte a középiskolát. A második beteg születésekor hipotóniás volt, és életének első hetében rohamok alakultak ki nála. Agresszív viselkedést 12 éves korában észlelték; teljesen a családjától függött. A harmadik betegnél 6 hónapos korában hipotónia alakult ki. Figyelemhiányos-hiperaktivitás zavarral (ADHD) diagnosztizálták, és agresszív és impulzív kirohanásai voltak. A dextrometorfánnal végzett kezelés hatástalan volt. Az iskolát speciális oktatási osztályokban végezte. A biokémiai elemzés 6 és 8% közötti reziduális GLDC-aktivitást mutatott ki, ami Dinopoulos és munkatársai (2005) szerint magyarázatot adhat az enyhébb klinikai fenotípusra. A szerzők hangsúlyozták a GCE enyhe formájának klinikai heterogenitását.

Flusser és munkatársai (2005) egy nagyszámú konzangvinikus izraeli beduin rokonságról számoltak be, amelynek 9 tagjánál a genetikai analízissel megerősített atipikus GCE fordult elő (238300.0010). A legtöbb beteg az élet első hónapjaiban rendellenes mozgásokkal jelentkezett, beleértve enyhe vagy közepes mértékű generalizált hipotóniát, oldalirányú fejbiccentést, choreoathetoid kézmozgásokat és tablettagurítást. Hét betegnél görcsrohamok jelentkeztek generalizált tüske- és lassúhullám-rendellenességekkel az EEG-ben; 2 betegnél infantilis görcsök voltak hipszarrhythmiával. Mindegyiküknél késleltetett motoros fejlődés, mérsékelt mentális retardáció és korlátozott kifejező beszéd volt. A betegek csecsemőként ingerlékenységet és nyugtalanságot is mutattak, később pedig agresszív és destruktív viselkedést tanúsítottak. A kezelés hatástalan volt.

Yu és munkatársai (2013) egy vérszerinti családból származó 3 gyermeket írtak le, akik autizmus spektrumzavarban szenvedtek, és akik homozigóta mutációt hordoztak az AMT génben. Bár egyénileg nem voltak diagnosztikusak, a 3 érintett gyermek számos olyan neurológiai tünetet mutatott, amelyek összességükben erősen NKH-ra utaltak. A legidősebb gyermek 12 éves volt, és az autizmus spektrumzavar diagnózisa mellett súlyos epilepszia is előfordult nála, az első rohamok 10 hónapos korában jelentkeztek. A második gyermek 9 éves volt, autizmusban és epilepsziában szenvedett, de rohamai enyhébbek voltak. A harmadik gyermek 2 éves volt, nyelvi és motoros késésekkel rendelkezett, és pervazív fejlődési zavar (PDD) diagnózisát viselte, de csak 1 lázas rohama volt. A mutáció (ile308-ról phe-re, I308F) közvetlen biokémiai elemzése csökkent aktivitást mutatott. A klasszikus NKH-asszociált értékekkel összehasonlítva a mutáns allél glicinhasadási aktivitása a közölt értékek tartományának enyhe végén volt, ami arra utal, hogy az érintett gyermekek ebben a családban nem diagnosztizált, autizmus spektrumzavar és rohamok formájában jelentkező atipikus NKH-ban szenvedtek. A plazma aminosavszűrése a 2 idősebb gyermeknél normális volt, ami tipikusan az NKH enyhébb formáira jellemző eredmény.

Tranziens újszülöttkori hiperglicinémia

Az átmeneti újszülöttkori hiperglicinémiát (TNH) a születéskor emelkedett plazma- és liquor-glicinszint jellemzi, amely 2-8 héten belül normalizálódik. A TNH klinikailag és biokémiailag nem különböztethető meg a tipikus nemketotikus hiperglicinémiától a kezdetben. Applegarth és Toone (2001) áttekintette az átmeneti NKH 7 esetét.

Korman és munkatársai (2004) egy vérszerinti muszlim palesztin családból származó 3 testvérről számoltak be, akiknek szokatlan NKH fenotípusa volt. Mindhárom testvérnél NKH-t diagnosztizáltak az élet első 3 napjában, jellemzően emelkedett liquor- és plazma-glicinszintekkel és emelkedett liquor-plazma-glicin aránnyal. Azonban egyiküknél sem alakultak ki neurológiai tünetek, és mindannyian megfelelő fejlődést mutattak, beleértve a 2 iskoláskorú gyermek jó iskolai teljesítményét. A 2 idősebb gyermeknél tartós hyperglicinémiát mutattak ki. Egy másik, nem rokon családból származó, NKH-val diagnosztizált betegnek enyhe neurológiai következményei voltak. Korman és munkatársai (2004) mind a 4 betegnél homozigóta mutációt azonosítottak a GLDC génben (238300.0006), amelyről kimutatták, hogy in vitro 32%-os reziduális enzimaktivitást tart fenn. A szerzők szerint ezek a betegek az NKH új fenotípusát mutatták.

A nemketotikus hiperglicinémia autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődik.

Gerritsen és munkatársai (1965) rendellenesen alacsony oxalátkiválasztást írtak le a vizelettel és a glicin oxidáz hibáját posztulálták. Ando és munkatársai (1968) a hibát a glicin formiminotranszferázban lokalizálták. Tada és munkatársai (1969) arra a következtetésre jutottak, hogy a nemketotikus fajtájú hiperglicinémiában az elsődleges elváltozás a glicinhasadási reakcióban van. Baumgartner és munkatársai (1969) kimutatták, hogy a nonketotikus fajta fulmináns korai kezdetű lehet. A hiba a glicin CO2-vá, NH3-á és hidroximetil-tetrahidrofolsavvá alakításában részt vevő enzimet érinti. De Groot és munkatársai (1970) leírtak 2 érintett nővért, akiknek a szülei vérszerintiek voltak, és bizonyítékokat mutattak be arra vonatkozóan, hogy a hiba a glicindekarboxilázban, nem pedig a glicin-oxidázban van.

Toone és munkatársai (2003) NKH-betegek egy csoportjának retrospektív elemzését végezték el, és megállapították, hogy több mint 50%-ban T-protein (238310) mutációkat találtak. A vizsgált betegeknél 1 vagy több szokatlan biokémiai leletet találtak: maradék glicinhasító rendszer aktivitása a májban, maradék glicinhasító rendszer aktivitása a lymphoblastokban és/vagy megnövekedett magzatvíz-glicin-szerin arány a normális magzatvíz-glicin szint mellett a prenatális diagnózisban. A kiválasztott betegeknél sokkal nagyobb volt a T-fehérje-hibák előfordulása, mint ami az általános NKH-betegpopulációban várható. Toone és munkatársai (2003) a T-protein gén 3 új mutációjáról és 5 polimorfizmusról, 1 mutáció és 2 polimorfizmus PCR/szűkítő enzimes módszeréről, valamint ezek gyakoriságának becsléséről a normál kontrollok körében számoltak be.

A glicin encephalopathia magas gyakoriságát találták Finnországban; az incidenciát összességében 1:55 000 újszülöttből, Észak-Finnországban pedig 1:12 000-ből 1-re becsülték (von Wendt és Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Magas előfordulási gyakoriságról számoltak be Brit Kolumbiából és Izrael kis arab falvaiból is (Boneh et al., 2005).

Applegarth és Toone (2001) áttekintette a glicin encephalopathia laboratóriumi diagnózisát, és 9 mutációt igazolt a T fehérjében és 8 mutációt a P fehérjében.

Tan és munkatársai (2007) arról számoltak be, hogy 8 év alatt 733 527 csecsemőt vizsgáltak meg az új-dél-walesi újszülött-szűrési program keretében, és ezt követően 9 csecsemőnél diagnosztizáltak nemketotikus hiperglicinémiát. Kettőnek az újszülöttkori glicinszintje meghaladta a határértéket, és 72 órán belül jelentkezett. A többi beteget nem lehetett volna diagnosztizálni újszülöttkori szűréssel elfogadhatatlanul magas visszahívási arány nélkül. Tan és munkatársai (2007) arra a következtetésre jutottak, hogy a nemketotikus hiperglicinémiában szenvedő csecsemők általában nem voltak azonosíthatók az akkor rendelkezésre álló újszülöttkori szűrési stratégiákkal.

Prenatális diagnózis

Hayasaka és munkatársai (1990) a nonketotikus hyperglicinémia prenatális diagnózisát a chorionvillákban lévő glicinhasadási rendszer enzimatikus elemzésével írták le. Toone és munkatársai (1994) leírták a glicin hasító enzim közvetlen vizsgálatával szerzett tapasztalataikat a chorionvillus mintákban 50 veszélyeztetett terhességben.

Applegarth és munkatársai (2000) 3 hamis-negatív prenatális diagnosztikai eredményről számoltak be a glicin hasító enzim aktivitásának közvetlen mérésével 290 glicin encephalopathia szempontjából veszélyeztetett terhességből származó, nem tenyésztett chorionvillusszövetben. E hamis negatív eredmények miatt Applegarth és munkatársai (2000) azt tanácsolták, hogy van egy szürke zóna, ahol az érintett és a normális enzimértékek átfedik egymást, és azt javasolták, hogy körülbelül 1% az esélye annak, hogy egy normális chorionvillusminta-aktivitású terhességből érintett gyermek születik.

Kure és munkatársai (1999) 28 családban végeztek NKH prenatális diagnózist a chorionvillusminták enzimatikus elemzésével, 2 családban pedig DNS-analízissel. A glicinhasító rendszer (GCS) enzimatikus analízise 26 családban egyértelmű diagnózist eredményezett; a nem egyértelmű eredmények 2 családban a GCS-aktivitás határesetének voltak köszönhetőek. Mindkét családban egy második korionmintát is elemeztek. Az egyik esetben a második mintában a GCS-aktivitás normális volt, és a csecsemőnek nem volt NKH-ja. A másik esetben Kure és munkatársai (1999) ismét rendkívül alacsony GCS-aktivitást találtak a második mintában, de egészséges baba született. Ennek a hamis pozitív eredménynek az oka ismeretlen volt. Kure és munkatársai (1999) arról is beszámoltak, hogy mind finn, mind izraeli arab családokban egyértelmű prenatális diagnózist lehetett kapni az ezekben a populációkban elterjedt mutációk miatt. A T-fehérje H42R mutációja (238310.0003) félreérthető enzimaktivitáshoz vezethet, ami a DNS-analízis szempontjából előnyösnek tűnik.

Hamosh és munkatársai (1992) klinikai és elektrofiziológiai javulásról számoltak be egy GCE-s gyermeknél, akit az élet tizenkettedik napjától kezdve dextrometorfánnal és nátrium-benzoáttal kezeltek. A dextrometorfán a glicin által stimulálható NMDA típusú glutamátreceptor nem kompetitív antagonistája. Zammarchi és munkatársai (1994) csak átmeneti javulásról számoltak be ugyanezen kezelés hatására, amikor a kezelést az élet 65. órájában kezdték meg. A gyermek 5 hónapos és 7 napos korában meghalt, annak ellenére, hogy a dextrometorfán adagját napi 40 mg/kilogrammig növelték. A GCE enzimatikus alapját sem a sikeresen, sem a sikertelenül kezelt csecsemőnél nem határozták meg. A szerzők feltételezték, hogy az eltérő válaszok genetikai heterogenitást tükrözhetnek.

A GCE-ben szenvedő betegek nagy dózisú benzoáttal történő kezelése a CSF glicinszintjének csökkenését eredményezheti, és javítja a rohamok kontrollját és az ébrenlétet (Hamosh és mtsi., 1992), így javítja a túlélő csecsemők életminőségét, de még korai kezdés esetén sem biztos, hogy megakadályozza a mentális retardáció kialakulását (Zammarchi és mtsi., 1994). A letargia, a kóma és a fokozott görcsrohamok epizódjait egyaránt okozhatja a benzoát aluladagolásából eredő hiperglicinémia, vagy a túladagolásból eredő toxicitás. Van Hove és munkatársai (1995) 4 nátrium-benzoáttal kezelt GCE-s beteg közül 3-nál plazma-karnitinhiányt találtak, és benzoil-karnitint azonosítottak a plazmában, a vizeletben és a liquorban. Az L-karnitinnel történő kezelés normalizálta a plazma szabad karnitinszintet. A glicin-, benzoát- és karnitinszintek szoros nyomon követése ajánlott a benzoátot kapó betegeknél.

Neuberger és munkatársai (2000) beszámoltak egy 6 hónapos kislányról, aki hipotóniával és enyhe pszichomotoros retardációval jelentkezett, akinél később NKH-t találtak, amit a májban a glicinhasító rendszer csökkent aktivitása igazolt. Miután a betegnél hipszarrhythmia alakult ki és egyetlen rohamot kapott, nátrium-benzoáttal és dextrometorfánnal is megkezdték a kezelést. A következő egy év során a lány rohammentessé vált, az EEG-aktivitás javult, és késleltetett, de folyamatosan haladó pszichomotoros fejlődést mutatott. 20 hónapos korában elkezdett szabadon járni, de generalizált izomhipotónia és mérsékelt mentális retardáció jellemezte. A dextrometorfán abbahagyása egy év után nem változtatott a klinikai vagy EEG-státuszon. A nátrium-benzoát abbahagyása után azonban epilepsziás aktivitás jelentkezett az EEG-ben és viselkedésbeli változások következtek be. Ezek a változások a nátrium-benzoát-terápia visszaállítása után azonnal megszűntek.

Korman és munkatársai (2006) a GLDC gén homozigóta mutációja által okozott NKH-ban szenvedő betegről számoltak be. Első-unokatestvér palesztinai araboktól született. A beteget prenatálisan diagnosztizálták, és születésétől kezdve orális nátrium-benzoáttal és az NMDA-receptor-antagonista ketaminnal kezelték. Bár újszülöttkori hipotónia és apnoe nem fordult elő, a hosszú távú kimenetel 11 hónapos korban rossz volt, kezelhetetlen rohamokkal és súlyos pszichomotoros retardációval. Korman és munkatársai (2006) megjegyezték, hogy ennél a gyermeknél a plazma glicinszintje születéskor normális volt, ami feltehetően a placentáris clearance-t tükrözi, míg a liquor glicinszintje jelentősen emelkedett, ami arra utal, hogy a fejlődő agy prenatálisan ki volt téve a glicin potenciális toxicitásának.

A nemketotikus hiperglicinémiát eredetileg azért nevezték el, hogy megkülönböztessék a ketotikus hiperglicinémiától, amely ma már propionsavhiányként ismert (606054). Mivel a megkülönböztetésre már nincs szükség, és a hyperglicinémia és a hyperglykaemia között klinikai zavart okoz, a betegség megfelelőbb elnevezése a glicin encephalopathia (Hamosh, 2001).