Abstract
Célkitűzések. A szerzők a myxoid liposarcomák (ML) retrospektív vizsgálatáról számoltak be, értékelve a teljes túlélést (OS), a helyi kiújulásmentes túlélést (LRFS), az áttétmentes túlélést (MFS) befolyásoló tényezőket és elemezve az áttétes mintázatot. Módszerek. 148 ML-t elemeztek. Vizsgálták az áttétek helyét. Eredmények. A margók ( = 0,002), az osztályozás ( = 0,0479) és az áttétképződés ( < 0,0001) szignifikáns kockázati tényezők voltak, amelyek befolyásolták az általános túlélést (OS). A prezentáció típusa ( = 0,0243), az osztályozás ( = 0,0055), a margó ( = 0,0001) és a helyi kiújulás (0,0437) az áttétmentes túlélést (MFS) befolyásoló kockázati tényezők voltak. A szerzők nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns kockázati tényezőket a helyi kiújulásmentes túlélésre (LRFS) vonatkozóan, és 55% extrapulmonális metasztázisról és 45% tüdőmetasztázisról számoltak be. Következtetés. A peremek, az osztályozás, a prezentáció, a helyi kiújulás és az áttét prognosztikai tényezők voltak. Az extrapulmonális metasztázisok gyakoribbak voltak a myxoid liposarcomában.
1. Bevezetés
A liposzarkóma az egyik leggyakoribb felnőtteknél előforduló szarkóma, és egy olyan mesenchymális malignitásként definiálható, amelyet az adipociták differenciálódása jellemez. A liposarcoma különböző formáit írják le: atipikus lipomatosus tumor/jól differenciált (ALT/WD), dedifferenciált liposarcoma (DDL), myxoid liposarcoma (ML) és pleomorf liposarcoma (PL) .
A myxoid liposarcoma a második leggyakoribb altípus (ML). A liposarkómák 15-20%-át teszi ki, és az összes felnőttkori lágyrészszarkóma mintegy 5%-át képviseli. A szövettanilag az ML-ek az elváltozások folyamatos spektrumát mutatják, alacsony fokú formákkal és más, gyengén differenciált kerek sejtes formákkal .
Az ML-eknél a FUS-DDIT3 gén fúzióját eredményező (12;16)(q13;p11) rekurrens transzlokáció fordul elő, amely az esetek >95%-ában jelen van. A fennmaradó esetekben egy olyan variáns (12;22)(q13;q12) van jelen, amelyben a DDIT3 (más néven CHOP) ahelyett az EWSR1 génnel fuzionál, amely gén nagymértékben rokon a FUS-szal. Előfordulási csúcsuk az élet negyedik és ötödik évtizedében van, különösen az alsó végtagokon és a fenéken .
Az ML-eket a többi liposzarkómától megkülönbözteti az is, hogy hajlamosak áttéteket képezni a legrosszabb prognózissal korreláló szokatlan régiókban, pontosabban ott, ahol zsírszövet van jelen, mint a törzs, végtagok, csont, retroperitoneális hely, a mellkasfal, a mellhártya és a szívburok .
Az ML prognózisát befolyásoló tényezők közé tartozik az életkor a diagnózis felállításakor, a tumor mérete, a tumor grade, a tumor mélysége és a műtéti margók . A differenciálódás, a nekrózis, a mitotikus ráta, a proliferációs index (MIB-1, Ki-67 immunfestés) és a P53 túlexpressziója morfológiai prognosztikai faktorokat jelentenek az ML-kben . A sebészi kimetszés sugárterápiával vagy anélkül a lokalizált ML-ek esetében a választott kezelés. A kemoterápiát általában a magas rizikójú betegek számára tartják fenn, mint például magas fokú, mélyen elhelyezkedő tumor, > 5 cm-es tumorméret és pozitív műtéti margó.
Retrospektív vizsgálatunk célja az volt, hogy értékeljük azokat a tényezőket, amelyek befolyásolhatják az általános túlélést (OS), a helyi kiújulásmentes túlélést (LRFS) és az áttétmentes túlélést (MFS) egy egyetlen központban kezelt 148 ML-es betegből álló sorozatban. Elemeztük az ML-ek metasztatikus mintázatát és az extrapulmonális metasztázisok adására való hajlamot a megfelelő klinikai és képalkotó útvonal meghatározása érdekében.
2. Anyagok és módszerek
Retrospektív módon áttekintettük 148, 1994 és 2015 között kezelt beteg szövettani és klinikai adatait. Az átlagéletkor 49 év (16-82) volt, 142 (96%) liposarcomája a végtagokban és 6 (4%) a törzsben lokalizálódott.
A begyűjtött adatok között szerepeltek a betegek jellemzői (életkor, nem), a daganat jellemzői (elhelyezkedés, méret, klinikai tünetek, stádium és szövettan), a diagnosztikus és terápiás eljárások (biopszia típusa, műtét típusa, margók, neoadjuváns és adjuváns terápia), valamint a klinikai kimenetel.
Az adatokat a betegek orvosi kartonjából nyertük. A kezelést követő helyi kiújulást és távoli áttétet rögzítették. Minden beteg anamnesztikus anamnézisfelvételen, fizikális vizsgálaton és rutinvérvizsgálaton esett át; elektrokardiogramot és mellkasröntgent végeztek. Tekintettel arra, hogy a röntgen- vagy CT-felvételek nem voltak alkalmasak a primer tumor jellemzőinek és széleinek azonosítására, a legtöbb betegnél MRI-vizsgálatot végeztek. Az MRI különösen hasznos volt bizonyos jellemzők, például a homogenitás, a nekrózis, a vérzéses területek, a betegség helyi terjedése (mérete) és a tumor stádiumai meghatározásában. Preoperatívan mellkas-CT-vizsgálatot, csontvizsgálatot vagy PET-vizsgálatot (2009-től) végeztek.
A diagnózis felállításakor minden betegnél lokalizált lágyrészszarkóma volt, áttétek hiányában.
A diagnózist nyílt metszéses biopsziával, ultrahangos tűbiopsziával vagy más központokban végzett korábbi véletlen kimetszéssel erősítették meg. Az összes rendelkezésre álló szövettani preparátumot áttekintettük, és a tumorokat a WHO 2013-as lágyrészszarkómák osztályozása szerint osztályoztuk . A magas fokú (“kereksejtes”) területeket egymás mögött elhelyezkedő primitív kerek sejtek tömör lapjai jellemezték, magas mag-citoplazma aránnyal, közbeeső myxoid stroma nélkül . Ha ezek a területek a daganat több mint 5%-át tették ki, akkor azt magas fokúnak tekintették. A DDIT3 FISH-t végeztek a magas fokú ML kétes formáiban a más lágyrészszarkómákkal való differenciáldiagnózis érdekében.
A kezdeti kivizsgálást követően a sebészi megközelítés volt a fő kezelés, amely széles margók elérésére törekszik. Ha a daganat kritikus struktúrák, például idegek, erek vagy csontok mellett volt, a tervezett marginális műtétet fogadták el.
A sugárterápiát (RT) preoperatív vagy posztoperatív beállításban magas fokú betegségben vagy > 5 cm-es daganatméretben és mélyen elhelyezkedő daganatokban vagy szoros/pozitív margók esetén végezték.
A külső sugárterápiát 6-10 MeV fotonokkal végezték; a Gtv-t (bruttó tumortérfogat) a műtéti ágyat vagy a bruttó tumort a preoperatív RT esetén a T1 súlyozott MRI-felvételeken kontúrozva kapták meg, a CTV-t (klinikai céltérfogat) a GTV 1,5 cm-es sugárirányú és 4 cm-es hosszanti kiterjesztéséből származtatták, és végül 0,5 cm-t adtak a CTV-hez, hogy megkapják a PTV-t (tervezési céltérfogat). A teljes dózis 50 Gy, illetve 60 Gy volt a preoperatív és a posztoperatív beállításban.
Standard frakciótervet alkalmaztak:
A kemoterápiát olyan betegeknél végezték, akiknél az alábbi kedvezőtlen prognosztikai tényezők közül kettőnél több volt: magas fokú betegség, > 5 cm-es tumorméret, mélyen elhelyezkedő tumor és pozitív műtéti margó. A kemoterápia három vagy öt ciklus epirubicin (60 mg/m2, 1-2. nap) és ifoszfamid (3 g/m2, 1-3. nap) 21 naponkénti adagolásából állt.
A betegeket az első két évben 3 havonta, a 3. évben 4 havonta, a 4-5. évben 6 havonta, a 6-10. évtől évente követték nyomon.
A statisztikai elemzés a MedCalc szoftver 16.8.4-es verziójával történt. A 0,05-ös értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Minden változót az általános túlélésre, a helyi kiújulásmentes túlélésre és az áttétmentes túlélésre gyakorolt hatásuk szempontjából elemeztünk 5 és 10 éves követési idővel. Az egyváltozós elemzésben az általános túlélési becsléseket, a helyi kiújulásmentes túlélést és az áttétmentes túlélést a Kaplan-Meier-módszer szerint számoltuk ki.
A kiszámított túlélési görbék összehasonlítását a log-rank teszt közegével végeztük. A kockázati arányokat és a konfidenciaintervallumokat (95%) a Cox-féle hazard-teszt segítségével számoltuk ki.
3. Eredmények
Adataink 103 (70%) primitív liposarcomát, 26 (17%) primitív liposarcoma helyi kiújulását és 19 (13%) máshol kezelt liposarcoma radikalizációját foglalták magukban. A lokalizáció 129 (87%) esetben az alsó végtag, 13 (9%) esetben a felső végtag, 6 (4%) esetben pedig a törzs volt. Konkrétan 5 (3%) liposzarkóma a váll izmaiban, 3 a karban, 5 a könyökben és a könyöktől distalisan, 10 a medenceizmokban, 76 a combban és 43 a térdben és a térdtől distalisan lokalizálódott. Hat liposzarkóma a törzs izomzatában lokalizálódott. A műtét előtti MRI 47 (32%) betegnél > és 10 cm közötti, 67 (45%) betegnél 5 és 10 cm közötti, 34 (23%) betegnél pedig <5 cm közötti méretet mutatott (1. táblázat).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68%) daganatot alacsony fokúnak (<5% kerek sejtek) és 48 (32%) magas fokúnak (>5% kerek sejtek) minősítettek.
A végleges szövettani vizsgálat során 105 (71%) ML-t radikális vagy széles műtéttel, 41 (28%) marginális műtéttel és 2 (1%) intraléziós kimetszéssel kezeltek. Preoperatív sugárterápiát 41 ML esetében végeztek (14 esetben > 10 cm-es, 18 esetben 5 és 10 cm közötti, 9 esetben pedig < 5 cm-es méretben); posztoperatív sugárterápiát 63 betegnél végeztek (14 < 5 cm, 32 esetben 5 és 10 cm között, 17 esetben > 10 cm), közülük 17 betegnél marginális vagy veszélyeztetett margó volt a szövettani vizsgálat során, 30 betegnél pedig magas fokú ML (2. táblázat).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A kemoterápiát 45 agresszív szövettani típusú MLs betegnél alkalmazták, 25 neoadjuváns kemoterápiát és 29 posztoperatív kemoterápiát (2. táblázat).
Az átlagos követés 73 hónap volt (tartomány 6-257); 76 betegnél a követés időtartama meghaladta az 5 évet.
4. Helyi kiújulás
15 (10%) helyi kiújulást figyeltünk meg, az átlagos szabad intervallum 29 hónap volt (tartomány 1-81 hónap).
A radikális vagy széles kimetszéssel kezelt nyolc ML-nél alakult ki helyi kiújulás, 3 esetben > 10 cm-es, 3 esetben > 5 cm-es, és csak 2 esetben < 5 cm-es méretben. Egy helyi kiújulásos betegnél amputációt végeztek a neurovaszkuláris köteg érintettsége miatt, hat beteget kimetszéssel kezeltek, és egy beteg elveszett.
Hét marginális kimetszéssel kezelt ML-nél alakult ki helyi kiújulás, 4 esetben > 10 cm-es, 2 esetben > 5 cm-es, és 1 esetben < 5 cm-es méretben. Öt helyi kiújulást kimetszéssel, kettőt pedig amputációval kezeltünk a neurovaszkuláris köteg érintettsége miatt.
Egyetlen intraléziós műtéttel kezelt betegnél sem alakult ki helyi kiújulás.
A helyi kiújulásmentes túlélés (LRFS) tekintetében nem figyeltünk meg statisztikailag szignifikáns kockázati tényezőket (4. táblázat).
A LRFS 5 év alatt 89%, 10 év alatt 86% volt.
5. Metasztázis
Húsz ML-nél (14%), 7 széles reszekcióval és 13 marginális műtéttel kezelt ML-nél alakultak ki áttétek. Az áttétek helye 9 tüdő, 2 máj, 5 gerinc, 1 mellkasfal, 1 hashártya, 1 vese és 1 háti lágyrész volt
Egy intraléziós kimetszéssel kezelt beteg 3 hónap után meghalt, míg egy intraléziós kimetszéssel és posztoperatív sugárkezeléssel kezelt ML (mérete > 5 cm) betegnél 142 hónapos követés után nem alakult ki helyi kiújulás és áttét.
Öt helyi kiújulással járó ML-nél távoli áttétek alakultak ki.
A MFS 5 év múlva 85%, 10 év múlva 82% volt.
6. Teljes túlélés
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
az OS 5 év múlva 90%, 10 év múlva 85% volt.
7. Többváltozós elemzés
Az MFS többváltozós elemzésében csak a marginalitás () volt statisztikailag szignifikáns, ellentétben a prezentáció típusával () és a helyi kiújulás eseményével (). Az OS többváltozós elemzésében csak a metasztázis volt statisztikailag szignifikáns (), ellentétben a margókkal ().
8. Megbeszélés
A tanulmány a recidívamentes túlélés, a metasztázismentes túlélés és a teljes túlélés szempontjából számol be az elmúlt 21 év során egyetlen központban diagnosztizált és kezelt 148 ML-es betegből álló sorozat eredményéről.
A lágyrészszarkómák sebészetében a széles margóval történő végtagmentés a fő kezelés. Amputációra csak akkor kerül sor, ha a neurovaszkuláris köteg érintett, sugárterápia okozta súlyos szövetkárosodás esetén és végül megoldhatatlan műtét utáni fertőző szövődmények esetén. Eredményeink azt mutatták, hogy a műtéti margók hatással voltak az áttétmentes túlélésre (MFS) és a teljes túlélésre (OS), míg a helyi kiújulásmentes túlélés (LRFS) nem korrelált a margókkal. A nem megfelelő műtéti margók megnövelték az áttétek kialakulásának kockázatát (), ami negatívan befolyásolta az OS-t (), más közölt sorozatok szerint . A műtéti kimetszést tapasztalt sebészeknek gondosan meg kell tervezniük, figyelembe véve az érrendszeri struktúrák, idegek és csontok közelében lévő területeket . Az ML-ek nem rákgyógyításra szakosodott intézményekben történő kezelése a helyi kiújulás fontos kockázati tényezője. Lemeur 23%-os helyi kiújulásról számolt be egy sorozatban, amelyben hat beteget kezeltek kezdetben nem szakosodott központokban, köztük 4-et intraléziós kimetszéssel kezeltek; csak egy betegnél végeztek műtét előtti MRI-t, és egyetlen betegnél sem végeztek műtét előtti biopsziát , hangsúlyozva a műtéti tervezés fontosságát, összhangban más szerzőkkel . Engström és munkatársai 47%-os kiújulásról számoltak be a nem specializált környezetben operált tumorok esetében. Chandrasekhar és munkatársai 59%-os helyi kiújulásról számoltak be 363 nem megfelelően kezelt esetben . Ezt a megállapítást a mi adataink is megerősítik: a nem szakosodott centrumban kezelt daganatok helyi kiújulása a rákellátásban nagyobb kockázatot jelentett a távoli áttétek kialakulására () (5. táblázat). Sorozatunkban 15 recidívát (10,1%) figyeltünk meg 8 széles és 7 marginális műtéttel kezelt ML-ben. A helyi kiújulási arány alacsonyabb volt a Mayo Klinika csoportjában megfigyelt 14%-hoz és a Fiore és munkatársai által 5 év alatt megfigyelt 21,7%-hoz képest. A helyi kiújulás alacsony aránya a mi sorozatunkban azzal magyarázható, hogy a betegek 70,2%-a kapott előzetes posztoperatív sugárterápiát. Ennek megfelelően Guadagnolo és munkatársai 127, preoperatív vagy posztoperatív sugárterápiával kezelt ML esetében 3%-os helyi kiújulást figyeltek meg. Feltételezték, hogy a sugárterápia hatékonysága a myxoid liposarcomákban a sugárérzékenységgel függ össze az erre a daganatra jellemző finom vérellátás miatt . Hannibal és munkatársai nagyon alacsony helyi kiújulási arányt (4%) figyeltek meg a tisztán myxoid liposarcoma (alacsony fokú), széles margóval kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél a sugárterápia szerepe kérdésesebbnek tűnik .
Számos sorozatban a kerek sejtek aránya és a szövettani fokozat az általános túlélést befolyásoló prognosztikai tényezőt jelent. Ezt a mi adataink is megerősítették: a teljes túlélés 5 év múlva 95% és 10 év múlva 87% volt a < 5% kerek sejteket tartalmazó ML-ek esetében, és 80% 5 év múlva és 80% 10 év múlva a > 5% kerek sejteket tartalmazó ML-ek esetében. Fiore és munkatársai 93%-os teljes túlélésről számoltak be a kereksejtes formákat is tartalmazó ML-ben szenvedő betegek esetében. Haniball és munkatársai drámaian rosszabb, 58%-os 5 éves túlélésről számoltak be, kiemelve, hogy a kerek sejtek > 5% több mint háromszorosára növeli a helyi kiújulás kockázatát, és arra a következtetésre jutottak, hogy a betegek ezen alcsoportját elsősorban sugár- és kemoterápiával kell kezelni. Dalal 92%-os 5 éves teljes túlélési arányt talált a kerek sejtes < 5%-os betegeknél, szemben a kerek sejtes > 5%-os betegek 74%-ával .
A kemoterápia szerepét lágyrészszarkómás betegeknél széles körben vizsgálták, és számos tanulmány kiemelte a liposarkóma lehetséges érzékenységét a kemoterápiára . Tekintettel az áttétek kialakulásának magas kockázatára, a magas fokú ML-ek alkalmasak a kemoterápiára és az új kísérleti protokollokra.
A daganat helye (felső végtag, alsó végtag és törzs) nem eredményezett jelentős kockázati tényezőt, bár a törzsi lokalizációjú betegek kis száma akadályozhatta a statisztikai szignifikanciát.
A daganat mérete általában prognosztikai tényezőnek számít a lágyrészszarkómák esetében. Számos tanulmány arról számolt be, hogy a nagyobb, > 10 cm-es tumorok rossz prognózissal járnak . A méret a mi sorozatunkban nem jelentett szignifikáns prognosztikai tényezőt.
A lokális kiújulás sorozatunkban a metasztázisok kialakulásának () és a rák miatti halálozásnak a fokozott kockázatával járt együtt. Öt betegnél, akiknél korai lokális recidíva alakult ki, egyidejűleg vagy később metasztázisok alakultak ki, és mindannyian meghaltak. A korai helyi kiújulást általában rossz prognosztikai indikátornak tekintik .
Más szerzőkkel összhangban mi is megfigyeltük az extrapulmonális metasztázisok magas arányát az ML-ben. A metasztatikus terjedés az esetek 45%-ában a tüdőt, 55%-ában pedig az extrapulmonális helyeket érintette. Estourgie az áttétes betegek 55%-ánál számolt be extrapulmonális metasztázisokról, és javasolta a betegek rendszeres hasi és kismedencei CT-vizsgálattal történő követését . Guadagnolo és munkatársai az áttétek 78%-a tüdőn kívüli helyeken lokalizálódott, ebből 48% a retroperitoneális térben . Több más szerző is nagy arányban talált extrapulmonális áttéteket az ML-ben, 41% és 77% között . E jelentések alapján az áttétek gyakori helye a retroperitoneum, a has- és mellkasfal, valamint a hasüreg volt. Schwab et al. a csontvázról, mint az áttétképződés leggyakoribb helyéről számoltak be, és 184 ML-populációban 8 betegnél azonosítottak csontvázi elváltozást (4,3%). Ebben a sorozatban az áttétek több mint fele (56%) csontvázi elváltozás volt, különösen a gerincre lokalizálódva, 70%-ban tüdőlokalizáció hiányában.
Az ML-ek tüdőn kívüli áttétképződésre való hajlamának oka nem világos. Ogose és munkatársai azt feltételezték, hogy az áttétes helyeken, például a bőr alatti szövetben, a retroperitoneumban, a csontvelőben és az epidurális térben található zsírszövetek bősége kedvezhet az áttétes vetésnek .
Egy fontos kérdés annak értékelése, hogy az extrapulmonális elváltozások áttétes elváltozások vagy a metakrón betegség különböző helyei. Smith és munkatársai hat betegnél a TLS, CHOP vagy EWS genomikai átrendeződését elemezve megerősítették a myxoid multifokális liposarcoma monoklonális eredetét. Arra a következtetésre jutottak, hogy ez a szokatlan klinikai jelenség a hematogén metasztatikus terjedés mintáját képviselheti más lágyrészekre, a sejtek nem képesek kolonizálni a tüdőt .
Egyes szerzők kiemelték néhány tényező, például az adipofilin, egy jól ismert adipogenezis marker, amely a differenciálódási folyamat korai szakaszában jelenik meg , befolyásoló hatását a prognózisra, ami talán arra utal, hogy az ML-k a teljes adipocita érés megszakadása előtt a kezdeti szakaszon túl differenciálódnak. Hoffmann és munkatársai szignifikánsan magasabb adipofilin-szintet figyeltek meg a magas fokú, mint az alacsony fokú ML-ekben, ami a betegség progressziójában betöltött szerepre utal. Az ML-ekben különösen kifejeződő egyéb faktorok az adipogenezist szabályozó PPARγ és a CXCR4 (kemokin receptor), amelyek a magas fokú daganatokban túlexpresszálódnak . A p53 overexpressziója az ML-kben rossz kemoterápiás válasszal korrelált. A PDGFR-β-expressziót az ML-kben leggyakrabban az áttétes formákban (különösen a csontban) találták, mint a lokalizált elváltozásokban .
A kérdés az, hogy milyen képalkotó eljárást kell alkalmazni az ML-k követése során az extrapulmonális áttétek korai felismerése érdekében. Egyes szerzők arról számoltak be, hogy mind a PET-vizsgálat, mind a csontvizsgálat nem alkalmas a myxoid liposarcoma metasztázisainak kimutatására . Más lehetőségek a teljes test CT és az MRI, amelyek továbbra is a legmegbízhatóbb szűrőeszközök. Különösen a teljes test MRI mutathatja ki az extrapulmonális metasztázisok jelenlétét korai stádiumban, amikor azok még nem okoznak tüneteket, sugárterhelés nélkül.
9. Következtetés
Vizsgálatunk megerősítette, hogy a nem megfelelő műtéti margók az ML-ben jelentős kockázati tényezőt jelentenek az áttétek kialakulására (), ami következésképpen negatív hatással van a teljes túlélésre (). Az ML-ek sebészi kimetszését specializált központokban, tapasztalt szarkóma sebészek által kell végezni. A nem megfelelő elsődleges kezelés gyakrabban vezet helyi kiújuláshoz és áttétképződéshez (). A helyi kiújulások növelik az áttétek kialakulásának kockázatát (), és az áttétes esemény igen jelentős hatással van az általános túlélésre (). Az osztályozás befolyásolja az OS-t () és az MFS-t (). Az ML-ek multidiszciplináris megközelítése ajánlott, megfontolva a műtét kombinálását sugárterápiával és/vagy kemoterápiával a kiválasztott esetekben. Az extrapulmonális metasztázisok magas előfordulási gyakoriságának tudatosítása, különösen a zsírban gazdag területeken, klinikai és képalkotó vizsgálatokhoz, például teljes test MRI-hez kell vezetnie, amelyek célja a korai diagnózis felállítása.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekellentétek.
A szerzők hozzájárulása
Francesco Muratori tervezte, írta és átdolgozta a tanulmányt. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli és Rodolfo Capanna hozzájárultak a tanulmány felülvizsgálatához. Lorenzo Livi és Daniela Greto felülvizsgálta az orvosi onkológiai eredményeket. Alessandro Franchi felülvizsgálta a szövettani és patológiai eredményeket. A statisztikai elemzéseket Leonardo Bettini és Filippo Frenos végezte. Maurizio Scorianz felülvizsgálta az ábrák grafikai formátumát. Valamennyi szerző értelmezte az eredményeket, kritikusan átdolgozta a kéziratot, és jóváhagyta a végleges változatot.