151.2.1 A HLRCC genetikája
Hereditary leiomyomatosis and renal-cell cancer (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150,800) egy szindróma, amelyet a bőr és a méh leiomyomák és a veserák kialakulása jellemez. A multiplex bőr- és méh-leiomiómát (MCUL) eredetileg 1973-ban Reed és munkatársai írták le autoszomális domináns szindrómaként (1). 2001-ben Aaltonen és munkatársai két családról számoltak be, amelyekben veserák, valamint többszörös bőr- és méh-leiomióma fordult elő, és HLRCC-nek nevezték el (2). Jelentésükben azt feltételezték, hogy ez a szindróma a korábban leírt szindróma egyik változata. Megjegyezték továbbá a HLRCC-ben szenvedő betegek veserákjainak agresszivitását és eltérő szövettani jellegét (3). A gént tartalmazó régiót az 1q42-44-re való kapcsolódás segítségével térképezték fel. A gént, amelynek mutációi felelősek a HLRCC kialakulásáért, egy nemzetközi konzorcium gyorsan fumarát-hidrátázként (FH) azonosította (4). Az FH egyetlen mutációjával rendelkező egyéneknél HLRCC alakul ki; a biallelikus mutációval rendelkező (homozigóta vagy összetett heterozigóta) egyéneknél fumarát-hidrátáz-hiány (FHD) alakul ki. Az FHD egy ritka metabolikus betegség, amelyben a betegeknél fumársavhiány, progresszív encephalopathia, hypotonia, gyengélkedési zavar és görcsrohamok alakulnak ki (5-12). Az FHD-ban szenvedő betegek általában nem élik túl az élet első néhány hónapját, bár leírtak néhány enyhébben érintett egyént is (11,12). E betegek rokonairól beszámoltak, hogy bőr- és méh-leiomiómák alakulnak ki náluk, és mint ilyeneknél fennáll a veserák kialakulásának kockázata (4,11).
Már több mint 300 családot írtak le HLRCC-vel (13-15). Az FH mutációival azonosított, személyes vagy családi kórtörténettel rendelkező betegek és családok (pl. többszörös kután leiomyoma vagy kettes típusú papilláris veserák) százalékos aránya a tanulmánytól függően jelentősen változik. Az első jelentésekben, amelyek 56, az amerikai Nemzeti Rákintézetben (NCI) vizsgált HLRCC-családot foglaltak magukban, 52-nél (93%) találtak FH-mutációt (16,17). A fenotípust kiterjesztve az arány csökkent, mint például a francia Nemzeti Rákintézet “Inherited predisposition to kidney cancer” hálózatának vizsgálatában, amely csak 71%-ban (40/56) talált mutációt (13). Nem merült fel azonban az a feltételezés, hogy a HLRCC esetében további hajlamosító gének léteznek. Az NCI-n alapuló csoport a génben elszórtan talált mutációkat, míg a Multiple Leiomyoma Consortium kezdetben a mutációk csoportosulásáról számolt be a gén 5′ régiójában, de ez további családok azonosításával megváltozott (4). Az FH mutációs adatbázisában (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) mindenféle pontmutációt jelentettek, a miszenzmutációk messze a legelterjedtebbek (57%; 191/337) (15). Leírtak nagy genomiális deléciókat is, de ezek ritkák (4,16,18,19). Az FH-ban néhány visszatérő mutációt jelentettek, köztük a c.905-1G>A-t iráni zsidó hátterű családokban; a p.R58P-t, amely több családban is előfordult; a 698-as nukleotid pedig mutációs hotspotnak tűnik, amely a p.R233H-hoz és a p.R233C-hez vezet (4,18,20). A missense mutációkról azt feltételezik, hogy domináns negatív hatásúak. Mivel az FH heterotetramer formájában létezik, 16 alegységből csak egy állna teljes egészében vad típusú fehérjéből, ha az egyik allél egy megváltozott fehérjét kódolna. Ez a paradigma hasonló lenne ahhoz, amit más klasszikus genetikai szindrómáknál, például a kollagénbetegségeknél látunk. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban az FH aktivitásának hasonló, legalább 50%-kal csökkent csökkenését mutatták ki mind miszense, mind csonka mutációval rendelkező betegeknél, ami arra utal, hogy a domináns negatív hipotézis in vivo nem helytálló (13). Az érintett betegek alacsonyabb fumarát-hidrátáz enzimaktivitását javasolták a családtagok szűrésének módszereként, azonban a genetikai vizsgálat továbbra is hatékonyabb módszer az érintett egyének kimutatására (21).
Nem jelentettek genotípus-fenotípus korrelációt több vizsgálatban; sőt, több esetben családon belüli heterogenitást figyeltek meg, az FH-aktivitás hasonló csökkenése ellenére (13). A HLRCC teljes fenotípusos manifesztációjának penetrációját még nem sikerült teljes mértékben meghatározni, bár sok rákérzékenységi szindrómához hasonlóan, ahogy egyre több családot vizsgálnak, olyan egyéneket azonosítottak, akiknél mutáció van, de a betegség nem manifesztálódik. Ez a megállapítás a penetrancia módosítóinak megfontolásához vezetett, és mint ilyen, családi alapú vizsgálatot végeztek, hogy megpróbáljanak más kapcsolódó géneket azonosítani, de nem azonosítottak módosítót (22). Ez a vizsgálat azonban korlátozott volt a tervezésben és az alsó szinten, és a penetrancia genetikai vagy környezeti módosítói is létezhetnek.
Mutációszűrést javasoltak a II. típusú papilláris veserák minden megfelelő szövettani altípusú, sporadikus esetére, különösen pozitív családi anamnézis és korai kezdetű betegség esetén (23). Több tanulmány is vizsgálta az izolált papilláris II-es típusú betegeket, és 17%-ban mutációkat azonosított; a betegek kiválasztásához azonban patológiai szűrést kell végezni (13). Egy sorozatban korai kezdetű (45 éves kor alatt diagnosztizált) méh leiomyosarcomában szenvedő betegeket vizsgáltak, és csak 1/67 (1,5%) esetében találtak mutációt; az FH-mutációk genetikai vizsgálata nem lenne költséghatékony ebben a populációban (24). A mutációvizsgálatot azonban olyan családokban is meg kell fontolni, ahol több nőnél is agresszív méh-leiomióma fordul elő (25).