Irisin ERKs the Fat

Az energiafelhasználás növelése vonzó megközelítés az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség világméretű járványa elleni küzdelemben. A testmozgás a jó egészség fontos összetevője, és a terápia első vonalát jelenti a különböző anyagcserezavarokban: elhízásban, cukorbetegségben és nem alkoholos májzsugorodásban szenvedő embereknél. A legújabb adatok azt mutatják, hogy a testmozgás, amellett, hogy a fizikai munka elvégzéséhez kalóriát használ fel, a barna zsír növekedése és a fehér zsír barnulása révén az energiafelhasználás növekedését is okozza (1. ábra) (1,2). Valójában ezek a barna zsírra gyakorolt hatások jelenthetik a testmozgás hosszabb távú előnyeinek egy részét.

Az, hogy a barna zsír, annak minden dimenziójában, javíthatja a 2-es típusú cukorbetegséget és a metabolikus egészséget, legalábbis a kísérleti állatokban megalapozott tudománynak tűnik (3). Ezek a sejtek UCP1-et expresszálnak, és magas mitokondriumtartalommal rendelkeznek, ezáltal a kémiai energiát hő formájában vezetik le. Valójában a fehér zsír “barnulásával” és a “bézs” vagy “brite” sejtek kialakulásával megfigyelt glükóztolerancia javulása nagyobb lehet, mint amit kizárólag a testsúlyra és a zsírtartalomra gyakorolt hatásuk alapján várnánk (4). Az UCP1+ barna zsír megerősített jelenléte az emberekben növelte az érdeklődést az olyan módszerek és molekulák megtalálása iránt, amelyek a bézs zsírsejtek barnulásán keresztül növelhetik az energiafelhasználást (5-7). Számos polipeptid, köztük az FGF21, a BMP7/8b, a BNP/ANP és az orexin érdekes barnító hatással rendelkezik (8-12). Az irizin azért volt érdekes, mert rágcsálókban testmozgás során indukálódik, és legalábbis részben felelős a fehér zsírban krónikus testmozgás során megfigyelt barnulási válaszért (2). A kiindulási polipeptid, az FNDC5, 1-es típusú membránfehérjeként szintetizálódik, majd egy erősen glikozilált, nagyjából 12kDa méretű polipeptidként hasad és kerül a keringésbe. Úgy tűnik, hogy az irizin előnyösen hat a fehér zsírlerakódások barnulására, amikor vírusvektorok segítségével elhízott egerek vérében emelkedik. Ez korrelál az elhízott egerek glükóztoleranciájának javulásával. A humán irisinnel kapcsolatban egyértelmű, hogy az FNDC5 mRNS megnövekszik a vázizomzatban egyes edzési paradigmákban, de másokban nem (2,13,14). Érdekes módon két cikk is arról számol be, hogy a cukorbeteg humán betegek irisinhiányosak a normális társaikhoz képest (15,16). Mivel a humán irisin mRNS-nek pontosan azon a helyen van AUA startkódonja, ahol más fajoknál klasszikus ATG startkódon van, felmerült annak lehetősége, hogy a humán gén esetleg nem fehérjét kódol (17), bár a humán irisint a vérben különböző antitestekkel és módszerekkel mérő vizsgálatok nagy száma lezárni látszik ezt a kérdést (15,16,18-22).

Ebben a számban Zhang és munkatársai (23) a jelátviteli utakkal foglalkoztak, amelyeken keresztül az irisin a fehér zsírsejtek barnulását irányítja. Ez a cikk az élesztősejtekben termelt emlős irizint használta, és megállapította, hogy mind erősen glikozilált, mind biológiailag aktív, ha 3T3-L1 sejtekre vagy a patkány inguinalis depóból származó primer kultúrákra helyezik. A 3T3-L1 kultúrákra gyakorolt hatás különösen lenyűgöző, mivel ezeket a sejteket általában nagyon “fehérnek” tekintik, vagy nem hajlamosak az UCP1-et és más termogén géneket kódoló mRNS indukciójára. A cikk meglehetősen meggyőzően mutatja be, hogy ezek a barnító hatások az extracelluláris jelekkel kapcsolatos kináz (ERK) és p38 protein kináz jelátviteli kaszkádok aktiválódásától függenek. Míg korábban mindkét kináz szerepet játszott más szerek barna zsírra gyakorolt termogén hatásaiban, beleértve a β-adrenerg agonistákat és az FGF21-et, az irisin hatásában betöltött szerepük nem volt ismert (11,24,25). Az ERK-n és a p38-on keresztül történő jelátvitel az irisin sejtkultúrához való hozzáadását követő 20 percen belül bekövetkezik. A gyors válasz és annak bizonyítéka, hogy az irizin közvetlenül kötődik a sejtmembránhoz, egy még nem azonosított irizinreceptorra utal, amely mind a primer inguinális sejtekben, mind a 3T3-L1 sejtekben jelen van. További vizsgálatok fogják bemutatni, hogy e receptor expressziója és aktivációja hogyan szabályozódik fiziológiás (testmozgás) és/vagy patológiás (anyagcsere-betegségek) körülmények között. Fontos, hogy Zhang és munkatársai továbbá kimutatták, hogy az irizin bármelyik glikozilációs helyének mutációja veszélyeztette az irizin aktivitását; hogy ez annak köszönhető-e, hogy ezek a módosítások szigorúan szükségesek a (feltételezett) receptorhoz való kötődéshez, vagy befolyásolják a fehérje összehajlását/oldhatóságát, nem vizsgálták.

A legutóbb és ami fontos, Zhang és munkatársai (23) 2 héten keresztül naponta adtak irisint injekció formájában, és erős változásokat tapasztaltak a testsúlyban, a zsírszövetek barnulását és a glükóztolerancia javulását. Bár ezek az adatok összhangban vannak a vírusvektorokkal végzett korábbi vizsgálatainkkal, a fehérje stabil változatával való hatás kimutatása igen jelentős lépés a humán terápiák irányába.

A rekombináns fehérjék élesztőben történő méretnövelése és előállítása jól bevált, így ez az új irizin-reagens nagy érdeklődésre tarthat számot a cukorbetegség, az anyagcsere és a testmozgástudomány területén. A testmozgás természetesen a máj, a szív, az izomzat és az agy egyéb rendellenességeinek is jót tesz. Nagy érdeklődésre tarthat számot, hogy ezeket és más irisin-készítményeket más betegségállapotok modelljeiben is alkalmazzuk. Az irisinreceptor azonosítása új lehetőségeket nyit meg ezen területek aktiválására is.

• © 2014 by the American Diabetes Association.

.