Bizonyíték a humán dopaminreceptor D4 gén lokuszán ható pozitív szelekcióra

Eredmények és vita

Az erősen GC-gazdag DRD4 gén (1) négy exonjának, valamint a szomszédos promóter régiónak és a splice-összeköttetéseknek az amplifikálására választottuk a primer készleteket (1. ábra). A DRD4 gén teljes promóterének és kódoló régiójának kezdeti újraszekvenálása 20 ADHD-probandából (az adatok nem láthatóak) számos korábban bejelentett polimorfizmust fedezett fel. Ezek a polimorfizmusok két inszerciós/deléciós polimorfizmust tartalmaztak, egyet a promóter régióban (4,3 kb a VNTR-től felfelé; hivatkozások 18 és 19) és egyet az 1. exonban (2,7 kb a VNTR-től felfelé; hivatkozás 20; lásd az 1. ábrát). Ezenkívül számos új kódoló SNP-t fedeztek fel az exon 3 VNTR-ben (2), valamint két, korábban nem közölt SNP-t a 3. intronban, egymástól 20 nt távolságra és ≈350 bp-re a VNTR központjától lefelé (1. ábra). Tekintettel az ebben a kezdeti mintában azonosított VNTR-polimorfizmus magas szintjére, 600 exon 3 VNTR-allél szélesebb körű PCR-újraszekvenálását végeztük el, amelyeket egy világméretű populációs mintából nyertünk (3. és 17. hivatkozás; 1. táblázat; 2. ábra). Ez a minta olyan egyénekből állt, akik a legtöbb főbb földrajzi eredetű csoportot képviselték (lásd a Módszerek című részt). Az egyének többsége heterozigóta volt, és a két allél PCR-terméket gélelektroforézissel el lehetett választani egymástól a szekvenálás előtt, ami egyértelmű haplotípusokat eredményezett. Összesen több mint 450 000 bp genomiális DNS-t és 2968 48-bp ismétlődést vizsgáltunk.

A 600 szekvenált kromoszómában 56 különböző haplotípust találtak (1. táblázat). Ezek a haplotípusok 35 különböző 48-bp variáns motívumból álltak össze (2. ábra), amelyek közül 19-ről korábban már beszámoltak (a 2. ábrán α-ξ jelöléssel; hivatkozás 2). Javasoljuk, hogy ezeket a DRD4 48-bp variáns motívumokat a korábban használt betűk helyett számokkal lássuk el az ábrán látható módon (2), mivel a görög ábécében nincs elég karakter. Javasoljuk, hogy a DRD4 3. exonjának variánsait az ábrán látható formában jelöljük, azaz a leggyakoribb 4R allélt jelöljük 4R(1-2-3-4) stb.

A nem-4R allélokat szándékosan kb. 2-szeres túlmintavételeztük, mert a gyakori 4R allélban (1. táblázat) kevés szekvencia-variációt fedeztünk fel, annak ellenére, hogy a világpopulációs gyakoriság 65%-át képviseli (3, 17). A mintában a legtöbb haplotípus (85,7%) 1%-nál kisebb gyakorisággal fordult elő (1. táblázat). A VNTR-számuk által meghatározott változatok nukleotiddiverzitását vizsgálva a közös 2R, 4R és 7R allélok mutatják a legkisebb diverzitást, az allélek 78,2, 95,2 és 88,9%-át a leggyakoribb 2R(1-4), 4R(1-2-3-4) és 7R(1-2-6-5-2-5-4) haplotípusok képviselik (1. táblázat). Ezzel szemben, bár a 3R, 5R, 6R és 8R allélok ritkábbak, arányosan több variánst tartalmaznak (1. táblázat). Az alléldiverzitás e szokatlan mintázata egyértelműen nem egyszerű hosszhatás, azaz a hosszabb allélok nagyobb diverzitással rendelkeznek. Számos populációspecifikus ritka haplotípust figyeltünk meg. Ilyen például a 2R(30-4) haplotípus, amelyet csak a surui (dél-amerikai) mintában találtak, és az 5R(1-3-2-3-4) haplotípus, amelyet csak a han kínai (ázsiai) mintában találtak (1. táblázat és 2. ábra).

A VNTR-haplotípusokban megfigyelt nukleotidvariáció mintázata nem véletlenszerű (2. ábra). A legtöbb DNS-szekvencia-variáns megváltoztatja az aminosav-szekvenciát, néha igen drámaian (pl. Gln-ről Pro-ra; 2. ábra). Bár sok ilyen variáns összefüggő mutációs esemény (lásd alább), ezeket a kapcsolatokat figyelembe lehet venni a Ka/Ks (a helyenkénti aminosavcserék számának és a szinonim változások becsült számának hányadosa) kiszámításával. Az 1-nél nagyobb Ka/Ks értékeket általában a pozitív szelekció szigorú jelzőjének tekintik a megfigyelt DNS-szegmensben (22, 23). Egy tandem ismétlődő szekvencia esetében számos feltételezett kapcsolatra lehet következtetni, és így különböző Ka/Ks arányokat lehet kiszámítani. A DRD4 variánsok minden feltételezett kapcsolata esetén azonban Ka/Ks > 1. Ha például feltételezzük, hogy a leggyakoribb 1-6 variáns motívumok (2. ábra) mind közös eredetűek, és hogy a diverzitás mutáció és rekombináció révén jött létre (alább), akkor 3 Ka/Ks értéket kapunk. Ennek az elemzésnek a fajok közötti divergenciára való kiterjesztése (ami egy hatékony módszer e számítások javítására) nem lehetséges, mivel a főemlős vonalakban e VNTR variáció gyorsan de novo generálódik (28).

A DNS-szekvencia ismétlődő jellege miatt nem alkalmazhatóak a haplotípusok közötti evolúciós kapcsolatok meghatározásának standard megközelítései (23). A megfigyelt DNS-szekvenciák és nukleotidvariációik alapján azonban egyszerű javaslatot tenni e haplotípusok többségének egyszerű eredetére (3. ábra; 1. táblázat). A leggyakoribb allélok közötti egylépéses rekombinációs/mutációs események a 2R-6R allélok szinte teljes megfigyelt variációját megmagyarázhatják. A 3. ábra a javasolt leggyakoribb rekombinációs események egyszerűsített ábrája. Bár az ősi DRD4 nukleotidszekvenciája nem határozható meg, úgy tűnik, hogy egy adott főemlősfajban az összes allél egy viszonylag közelmúltbeli közös őstől származik (28). A legelterjedtebb 4R allélt javasolják az emberi ős allélként, a következők alapján: (i) a főemlősök DRD4 4R alléljaira vonatkozó korlátozott szekvenciaadatok (28), (ii) az ezt az allélt körülvevő polimorfizmusok alacsonyabb LD-szintje (amint azt alább tárgyaljuk), és (iii) a nem-4R allélok szekvencia-motívumai. Két 4R(1-2-3-4) allél közötti egyenlőtlen rekombináció eredményezné a megfigyelt közös 2R-6R allélokat (3. ábra). A kereszteződés helyzete határozza meg a keletkező szekvenciát. Például a leggyakoribb 3R(1-7-4) és 3R(1-2-4) allélok csak a kereszteződés pozíciójában különböznek, vagy a második ismétlődésen belül, vagy azt követően (3. ábra; 1. táblázat). Így a tandem ismétlődések közötti egyenlőtlen rekombináció ismert nagy gyakorisága (29) magyarázhatja a DRD4 gén megfigyelt diverzitásának nagy részét.

Az egyenlőtlen kereszteződések mellett egypontos mutációk is kimutathatók ebben a populációs mintában (1. táblázat és 2. ábra). Például egy kivétellel világszerte minden 2R allél a 2R(1-4) szekvenciával rendelkezik (1. táblázat). A surui (dél-amerikai) DNS-ből reszekvenált mind a 12 2R allél egyetlen pontmutációt, a 2R(30-4) allélt tartalmazta (1. táblázat és 2. ábra). Ez a mutáció, egy C-ről T-re történő változás az első ismétlődésben, nem változtatja meg az aminosav-szekvenciát, és valószínűleg a közelmúltból (kevesebb mint 10 000-20 000 éves) származik (24).

Ezzel szemben a megfigyelt 7R és magasabb allélok kialakulása nem magyarázható a 4R(1-2-3-4) haplotípusból származó egyszerű egylépéses rekombinációs/mutációs eseményekkel (3. ábra). A 7R allél kialakulásához a legelterjedtebb 4R allélból legalább egy rekombinációra és hat mutációra lenne szükség. Még a bonyolultabb génkonverziós események figyelembevételével is több alacsony valószínűségű lépésre van szükség ahhoz, hogy egy 4R allél 7R alléllá alakuljon át (3. ábra). Például a közös 7R(1-2-6-5-2-5-4) haplotípusban található központi ötváltozós motívum két 4R allél közötti rekombinációval jöhetett létre. Az egyik 4R allél terminális négyváltozós motívuma és a második 4R allél kezdeti egyváltozós motívuma közötti rekombináció egy 7R(1-2-3-5-2-3-4) haplotípust eredményezne (2. ábra). A feltételezett 7R haplotípus két háromváltozós motívumának további három mutációja szükséges a jelenlegi 7R(1-2-6-5-2-5-4) haplotípus létrehozásához. E hat nukleotidváltozásból négy nem szinonim, az aminosav-szekvenciát módosítja (Ser-Gly, Gln-Pro, Ala-Pro és Ser-Gly; 2. ábra). Bár a mutáció helyett inkább génátalakulást lehetne javasolni, mint olyan mechanizmust, amely “beilleszti” ezeket a nukleotidváltozásokat egy hipotetikus 7R(1-2-3-5-2-3-4) allélba, két valószínűtlen eseményre lenne szükség, amelyek közül az egyik a 7R-7R allél génátalakulásával jár (2. és 3. ábra).

Egyik ilyen feltételezett “köztes” 7R haplotípus sem volt megfigyelhető ebben a világméretű populációs mintában. A mintánk 47 7R-allélt tartalmazott, amelyeket olyan afrikai eredetű egyénekből szekvenáltunk, akikről úgy gondoljuk, hogy a legnagyobb genetikai diverzitású és korú populációkat tartalmazzák (24). Nem valószínű tehát, hogy nagy gyakorisággal léteznek köztes 7R haplotípusok. Nem célunk azonban, hogy a DRD4 7R allél konkrét eredetére tegyünk javaslatot. Inkább azt szeretnénk hangsúlyozni, hogy a DNS-szekvenciaelemzés alapján a DRD4 7R allél meglehetősen különbözik a gyakori 2R-6R alléloktól. Nem lehet meghatározni, hogy a DRD4 7R allél eredete egyetlen, nagyon valószínűtlen esemény vagy valószínűtlen események sorozata volt-e (3. ábra).

A DRD4 7R allél eredetének mechanizmusától függetlenül egyértelműen képes részt venni a többi alléllal való rekombinációs eseményekben. A megfigyelt ritka 7R haplotípusok többsége rekombinációs eseménynek tűnik, főként a közös 4R(1-2-3-4) alléllal (1. táblázat). Például a 7R(1-2-6-5-2-3-4) haplotípus egy 4R(1-2-3-4) allél és egy 7R(1-2-6-5-2-5-4) allél közötti rekombinációnak tűnik (1. táblázat és 2. ábra). Ezt az eredetet megerősítette a rekombinációs régión kívüli SNP-k elemzése (lásd alább). Továbbá a ritka 5R és 6R allélok egy részének, valamint a 8R és magasabb allélok mindegyikének eredete a 7R allélt érintő rekombinációkkal magyarázható, mivel ezek tartalmazzák a 7R allélra jellemző hatváltozós motívumot (2. ábra és 1. táblázat). Sok ilyen 8R és magasabb allél azonban a DNS-szekvenciaelemzés alapján bonyolultabb eredetűnek tűnik (1. táblázat és 2. ábra).

Ez a modell (3. ábra) megmagyarázza a megfigyelt haplotípus-diverzitás fent említett látszólagos anomáliáját (1. táblázat), ahol a leggyakoribb (és legősibb, lásd alább) 4R allél rendelkezik a legkisebb nukleotiddiverzitással. Ha a rekombináció a diverzitás domináns generátora, akkor a 4R-4R rekombinációs események többsége az előrejelzések szerint változatlan nukleotidszekvenciával rendelkezik. Ilyen eseményekre csak külső markerek rekombinációjából lehet következtetni. Csak akkor keletkeznek új nukleotidszekvencia- (és hossz-) variánsok, ha regiszteren kívüli rekombináció történik (3. ábra). A haplotípus-diverzitás megfigyelt mintázata összhangban van egy túlnyomórészt “2 allélos” rendszerrel (4R és 7R), ahol a ritkább változatok többsége e két haplotípus rekombinációjával keletkezik (3. ábra).

A DRD4 7R allél szekvencia-szerveződésének szokatlan jellege, ami arra utal, hogy ritka mutációs eseményként keletkezett, arra késztetett minket, hogy meghatározzuk, léteznek-e különbségek a 4R és 7R allélok között az LD-ben. A két szomszédos intronikus SNP (G/A-G/C; 1. ábra) haplotípusa közvetlenül meghatározható volt, mivel ugyanabban a PCR-termékben voltak jelen, amelyet a 48 bpVNTR felerősítéséhez használtunk. Az A-C SNP-pár és a 7R allél között erős LD-t találtunk (3. ábra). A 7R allélok 97 százaléka társult az A-C SNP-párral (68 vizsgáltból 66). A G-G SNP-khez társuló két 7R allél 7R-4R rekombináns haplotípus volt, ahogyan azt eredetileg a DNS-szekvenciaelemzésből határozták meg (fent). Ezzel szemben mind a G-G, mind az A-C SNP-párok a DRD4 4R alléljaihoz társultak (487 vizsgált allél). A G-G pár azonban a leggyakoribb, amely az afrikai minta 86,1%-át, de az ázsiai mintánkban akár 98,6%-át is képviseli.

Az összes afrikai 7R allél az A-C haplotípusokhoz társult, míg az afrikai 4R alléloknak csak 13,9%-a társult az A-C haplotípushoz. Több csimpánz- és bonobómintán végzett DNS-szekvenciaelemzés (az adatok nem láthatóak) azt jelzi, hogy a G-G SNP-pár valószínűleg az ősi szekvencia (3. ábra). Úgy tűnik tehát, hogy az eredeti DRD4 7R allél ezen a ritkább A-C SNP-háttéren keletkezett. A 73 2R, 3R, 5R és 6R allélból álló minta nagyjából azonos mértékű asszociációt mutatott a G-G és A-C SNP-kkel, ami összhangban van a 4R és 7R allélból való javasolt rekombinációs eredetükkel (3. ábra). Érdekes módon mind a 26 vizsgált ázsiai 2R allélos minta asszociációt mutatott az A-C SNP-kkel, ami arra utal, hogy a 7R allélokat érintő rekombinációkból származnak (3. ábra).

Hasonló eredményeket kaptunk a távolabbi promóter és az 1. exon inszerciós/deletciós polimorfizmusok esetében is (1. ábra). Ebben az esetben a korábbi populációs vizsgálataink (3, 17) adataiból és az ebben a vizsgálatban használt egyének egy részhalmazának PCR-analíziséből közvetve következtettünk az asszociációra. 40 olyan minta esetében, ahol a szülői DNS is rendelkezésre állt, és ezeket a markereket genotipizálni lehetett, a fázisra közvetlenül lehetett következtetni. Erős összefüggés volt megfigyelhető a hosszú (duplikált) L1 promóter-polimorfizmus (1. ábra) és a 7R allél (3. ábra) között, a 7R allélok 90,8%-a társult az L1-hez (607 elemzett allél). Ezzel szemben az L1 polimorfizmus a 4R alléloknak csak 61,9%-ával párosul (2 102 elemzett allél). Bár megfigyeltek populációspecifikus eltéréseket (például több L1-4R-kapcsolódást a kínai populációkban, mint az afrikaiakban), összességében kevés L1-4R-kapcsolódást észleltek (3. ábra). Az 1. exonban lévő közelebbi L2 polimorfizmus (1. ábra) a 7R allélok 93,4%-ához és a 4R allélok 86,4%-ához kapcsolódott, ami hasonló relatív különbség, mint az L1-7R és L1-4R asszociáció esetében megfigyelt különbség. Az L2/S2 polimorfizmus azonban egy kódoló régióban található, és szelektív kényszerek is befolyásolhatják az allélgyakoriságot (30).

A régió repetitív jellege és a magas rekombinációs gyakoriság miatt nem alkalmazhatóak az ezen allélok koaleszcenciaidejének becslésére szolgáló standard módszerek. A DRD4 4R és 7R allélok viszonylag magas világméretű populációs gyakoriságán alapuló allélkorra vonatkozó számítások azonban arra utalnak, hogy ezek az allélek ősiek (>300 000 évesek; hivatkozások 25 és 26; lásd a Módszerek). Másrészt az allél korának a megfigyelt intraallelikus variabilitáson alapuló számításai (26. és 27. hivatkozás; lásd Módszerek) azt sugallják, hogy a 7R allél 5-10-szer “fiatalabb” (30 000-50 000 éves). Az ilyen nagy eltéréseket az e két módszerrel számított allélkorok között általában annak bizonyítékaként értelmezik, hogy a szelekció az allél gyakoriságát a véletlen genetikai sodródás által vártnál magasabb szintre emelte (26). E becslések abszolút értékeit nagyban befolyásolják a számításaik során alkalmazott feltételezések, például a feltételezett rekombinációs gyakoriság (26). Mi a rekombinációs frekvenciára vonatkozó konzervatív becsléseket használtuk, amelyek a 11p terminális 20 megabázisán megfigyelt átlagon alapulnak (31). Tekintettel a megfigyelt magas rekombinációra ezen a lókuszon (1. táblázat és 3. ábra), valószínű, hogy a 7R allél tényleges kora még fiatalabb, és a további LD-elemzések pontosítani fogják ezeket a becsléseket. A fontos következtetés azonban az, hogy a feltételezett paraméterektől függetlenül a 4R és 7R allélok intraallelikus variabilitásból számított relatív korkülönbsége továbbra is nagy, míg populációs gyakoriságuk azt sugallja, hogy mindkettő ősi.

A legegyszerűbb hipotézis, amely megmagyarázza (i) a nukleotidváltozások (Ka/Ks) megfigyelt torzítását, (ii) a DRD4 7R allél szokatlan szekvencia-szerveződését és (iii) az ezt az allélt körülvevő erős LD-t, az, hogy a 7R allél ritka mutációs eseményként (vagy eseményekként) keletkezett, amely azonban pozitív szelekció révén mégis magas frekvenciára nőtt. Az előnyös alléloknak általában hosszú időbe telik, amíg elérik a 0,1-es frekvenciát, majd gyorsan magas frekvenciára (>0,9) emelkednek. Bár lehetséges, hogy egy rendkívül előnyös 7R allél közelmúltbeli elterjedését figyeljük meg, azt javasoljuk, hogy valószínűbb, hogy ez a két allélből álló DRD4 rendszer (3. ábra) a kiegyensúlyozott szelekció példája. Az ilyen szelekció az emberi genomban sokkal elterjedtebb lehet, mint általában gondolják (24). A kiegyensúlyozott szelekció modellje azt javasolja, hogy mind a 4R, mind a 7R allél magas gyakorisággal marad fenn az emberi populációkban. Az ilyen kiegyensúlyozott szelekcióra többféle mechanizmus is felvethető, a heterozigóta előnytől a frekvenciafüggő szelekcióig (24). Az evolúciós játékelmélet szerint (32) egy adott személyiségtípus evolúciós kifizetése a személyiségtípusok meglévő eloszlásától függ. Például a magas agresszió magas fitneszhez vezethet, ha szinte mindenki szelíd, de alacsony fitneszhez vezethet, ha nagyon gyakori, mert az agresszív egyedek a gyakori konfliktusok büntetését szenvednék el. Ez a fajta frekvenciafüggő szelekció várhatóan a pszichológiai variáció számos típusára alkalmazható, beleértve azokat is, amelyek ehhez a bizonyos neurotranszmitter-receptorhoz kapcsolódnak (4-9).

A javasolt pozitív szelekció alternatív magyarázatai, mint például a közelmúltbeli véletlenszerű szűk keresztmetszetek, a populáció terjeszkedése és/vagy a populációk keveredése (24), kevésbé valószínű, hogy magyarázatot adnak a megfigyelt eredményekre. Az emberi migráció és evolúció során minden bizonnyal történtek szűk keresztmetszetek (33-35), amelyek kétségtelenül befolyásolták a DRD4 allél jelenlegi világméretű gyakoriságát. Más géneken végzett számos populációs vizsgálat (24, 33, 35) kimutatta, hogy az allélváltozatosság “Afrikán kívüli” szűkülése (és az LD növekedése) valószínűleg bekövetkezett. Jelen vizsgálatban az afrikai DRD4 4R allélok esetében nagyobb diverzitást (és alacsonyabb LD-t) találtunk a populációs mintánk többi részéhez képest, ami összhangban van az “out-of-Africa” hipotézissel (24). Bár lehet azzal érvelni, hogy a 7R allél gyakorisága véletlenszerűen nőtt az Afrikából való expanzió során, ez az elmélet nem magyarázza az afrikai 7R allélok szokatlanul alacsony diverzitását. A leggyakoribb L1L2-7R(1-2-6-5-2-5-4)-A-C haplotípus (3. ábra) a világszerte tapasztaltakhoz hasonló gyakorisággal fordul elő (>85%). Nehéz elképzelni, hogy milyen típusú szűk keresztmetszet hozhat ilyen eredményeket, azaz erős világméretű LD-t egyetlen allél (DRD4 7R), de kevés LD-t a többi allél esetében. A megfigyelt eredményekkel összhangban lévő modell a “gyenge Édenkert” hipotézis (24), amelyben a DRD4 4R allél feltételezhetően ősi és jelen van az őshonos populációkban, míg a 7R allél az Afrikából (és Afrikába) történő terjeszkedéssel terjedt el. Egy ilyen gyenge Édenkert-hipotézisben még mindig a DRD4 7R allél pozitív szelekcióját kell javasolni.

Noha azt javasoljuk, hogy a DRD4 7R allél adataira a legjobban a közelmúltbeli mutációs eredet és a pozitív szelekció ad magyarázatot, egy másik lehetőség sem zárható ki. Tekintettel a 7R allél 4R allélból történő létrehozásához szükséges, igen valószínűtlen rekombinációs/mutációs eseményekre, megfontolandó lehetőség, hogy ez az allél egy közeli rokon hominida vonalból importálódott. Hogy ez melyik vonal lehet, azt csak találgatni lehet, de a 7R allél keletkezésének hozzávetőleges időpontjában neandervölgyi populációk is jelen voltak. E modell szerint a 4R és a 7R allélok egybeolvadási ideje ősrégi lenne, és az importálás csak a közelmúltban történt, az LD alapján mérve. Nyilvánvalóan további kísérleti munka tisztázhatja ezeket a feltételezéseket.

A DRD4 lókusz esetében nem valószínű, hogy egy szomszédos génre irányuló szelekció magyarázza a javasolt szelekciót, tekintettel magának a DRD4 7R allélnak az eltérő és szokatlan DNS-szekvenciájára. Ha a DRD4 7R allél ≈40 000 évvel ezelőtt keletkezett, felmerülhet a kérdés, hogy mi történt akkoriban az emberiség történetében? Csábító a feltételezés, hogy az emberiség ekkor bekövetkezett jelentős terjeszkedése, a radikálisan új technológia megjelenése (felső paleolitikum) és/vagy a mezőgazdaság kialakulása (24) összefüggésben állhat a DRD4 7R allél gyakoriságának növekedésével. Talán az olyan személyiségjegyekkel rendelkező egyének, mint az újdonságkeresés, kitartás stb. hajtották a terjeszkedést (és a részleges cserét). Felvetődött az a feltételezés, hogy a migráció magyarázhatja a 7R allél jelenlegi eloszlását (34). Az ilyen fenotípusos szelekció mellett szexuális szelekció is működhet. Darwin eredeti meghatározása szerint (36) “minden olyan előny, amellyel bizonyos egyedek az azonos nemű és fajú egyedekkel szemben kizárólag a szaporodás tekintetében rendelkeznek”, az utódok számának növekedéséhez vezet. Ha a DRD4 7R alléllal rendelkező egyének olyan személyiség/kognitív tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek előnyt jelentenek számukra (több szexuális partner, nagyobb valószínűség a párválasztásban stb.), akkor ennek az allélnak a gyakorisága a kulturális közegtől függően gyorsan terjedni fog. Talán a kulturális különbségek magyarázhatják a DRD4 7R allél gyakoriságában megfigyelt különbségek egy részét (3). Nyilvánvaló, hogy a DRD4 szelekció pontos természetének és biokémiai és viselkedési alapjainak meghatározása további kísérletekre vár. A közelmúltban végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ADHD-s egyének, akik rendelkeznek ezzel a szokatlan DRD4 7R alléllal, normálisan teljesítenek a figyelem kritikus neuropszichológiai tesztjein más ADHD-problémákkal összehasonlítva (6), csak egy a sok jövőbeli vizsgálati terület közül.

Felmerülhet a kérdés, hogy egy olyan allél, amely a jelek szerint erős pozitív szelekción ment keresztül az emberi populációkban, most mégis aránytalanul nagy arányban van jelen az ADHD-val diagnosztizált egyénekben. A közös variáns/közös rendellenesség hipotézis (16) azt javasolja, hogy a közös genetikai variáció összefügg a közös betegséggel, vagy azért, mert a betegség egy új környezet terméke (úgy, hogy a rendellenességgel összefüggő genotípusok nem szűntek ki a múltban), vagy azért, mert a rendellenességnek kis hatása van a fitneszre (mert későn jelentkezik). A korán kialakuló rendellenességek (például autizmus, ADHD stb.) esetében javasoljuk annak lehetőségét, hogy a hajlamosító allélok valójában pozitív szelekció alatt állnak, és csak akkor eredményeznek káros hatást, ha más környezeti/genetikai tényezőkkel kombinálódnak. Ebben az összefüggésben lehetséges, hogy a korábbi szelekciós korlátok már nem hatnak erre a génre. Az is elképzelhető azonban, hogy éppen azok a tulajdonságok, amelyek a DRD4 7R alléllal rendelkező egyéneknél szelektálódhatnak, hajlamosíthatnak olyan viselkedésre, amelyeket a tipikus osztálytermi környezetben nem tartanak megfelelőnek, és ezért ADHD-ként diagnosztizálnak.