BAP1 Germline Mutation Associated with Bilateral Primary Uveal Melanoma

Abstract

Cél: Kétoldali primer uvealis melanoma előfordulásának leírása 2 betegnél, akiknél a BRCA1-associated protein 1 (BAP1) gént kódoló mutáció volt jelen. Módszerek: Kétoldali primer uvealis melanomás és ezt követően pozitív csíravonalbeli BAP1-mutációval rendelkező betegek retrospektív kórlapvizsgálata. Eredmények: 2 betegnél fordult elő kétoldali uvealis melanoma és BAP1 csíravonal-pozitivitás. Egyik beteg sem mutatott oculodermalis melanocitózist. Az 1. betegnél 44 éves korában végezték el a jobb szem enukleációját (OD) egy 9,6 mm vastagságú choroidális melanoma miatt. 4 évvel később visszatért egy 10,0 mm vastagságú choroidális melanomával a bal szemén (OS), és plakkos sugárterápiával kezelték. Erős rákos megbetegedés volt a családjában, és a csíravonalbeli BAP1 mutációra vonatkozó klinikai vizsgálat patogén mutációt azonosított a BAP1-ben. A 18 hónapos utánkövetéskor a látásélesség 20/200 OS volt, szisztémás metasztázisra utaló jelek nélkül. A 2. beteg kezdetben 54 éves korában jelentkezett kiterjedt, diffúz írisz melanoma OD-vel, amelyet kezdetben plakkos sugárterápiával kezeltek, de a helyi kiújulás 3 év után enukleációt tett szükségessé. Négy évvel később egy 6,0 mm vastagságú ciliáris test melanoma OS-t találtak, amelyet sikeresen kezeltek plaque sugárterápiával. A csíravonalbeli BAP1 mutáció klinikai vizsgálata patogén mutációt azonosított a BAP1-ben. A 8 éves követéskor a látásélesség 20/40 OS volt, helyi kiújulásra vagy szisztémás áttétképződésre utaló jelek nélkül. A beteg egy független agyi infarktus következtében hunyt el. Következtetés: A kétoldali uvealis melanoma rendkívül ritka. A kétoldali uvealis melanomás betegeket, különösen, ha távoli szisztémás daganatos megbetegedésekkel vagy a családban előfordult rákos megbetegedésekkel egybeesnek, ki kell vizsgálni csíravonalbeli BAP1-mutációra. A kapcsolódó szisztémás rosszindulatú daganatok élethosszig tartó ellenőrzése javasolt.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Tények

Új felismerések

Bevezetés

A szemhéjmelanoma alapvetően unifokális és egyoldali intraokuláris daganat , ritkán beszámolnak az egyik vagy mindkét szemen kialakuló multifokális melanomáról . Az első kétoldali uvealis melanomát 1959-ben Wiesinger és munkatársai publikálták , akik egy 32 éves nőt írtak le, akinek a családjában leukémia és kétoldali uvealis melanoma szerepelt. A beteg végül leukémia következtében hunyt el. Később, 1977-ben a kétoldali uvealis melanoma második feljegyzését Shammas és Watzke publikálta, akik egy 55 éves nőt írtak le, akinél 4 év alatt egymás után kétoldali primer choroidalis melanoma alakult ki. Az egyoldali uvealis melanoma életre szóló kockázatát felhasználva és a melanoma tisztán sztochasztikus előfordulását feltételezve Shammas és Watzke extrapolálta a kétoldali melanoma előfordulását, és úgy becsülte, hogy az USA-ban 18 évente egyszer fordul elő, ami 50 millió kaukázusi emberből 1 esetet jelent.

Egy későbbi, 1996-ban osztályunkon végzett vizsgálat a Wills Szemkórház 4500 betegéből álló kohorszban 8 kétoldali uvealis melanoma esetet mutatott ki. Ez a kétoldalisági arány 0,18%-kal lényegesen magasabb volt, mint a Shammas és Watzke által jelentett . A 8 eset közül 2 esetben (25%) kétoldali oculodermális melanocitózis volt, amely a kétoldali uvealis melanoma kialakulására való hajlamot bizonyítottan növeli. A fennmaradó 6 esetben (75%) azonban nem volt melanocitózis, ami egy mögöttes rákra hajlamosító szindróma lehetőségére utal .

A közelmúltban az erősen áttétes uvealis melanomák szekvenálása során azonosították a BRCA1-asszociált fehérjét 1 (BAP1) kódoló gén inaktiváló mutációját . Ezek az eredmények szerint a BAP1 elvesztése szerepet játszik a szembeteg melanomában, és arra utalnak, hogy a szembeteg melanoma kétoldaliságáért valóban több tényező is felelős lehet, mint a véletlen. A következőkben 2 olyan multifokális és bilaterális uvealis melanoma esetről számolunk be, amelyekben a laboratóriumi értékelés végül csíravonalbeli BAP1-mutációt mutatott ki.

1. eset

Egy 48 éves kaukázusi férfit a bal szemében (OS) lévő ciliáris testmelanoma miatt utaltak be. Négy évvel korábban a jobb szemét (OD) multifokális uvealis melanoma miatt máshol enukleálták. Az enukleált gömb OD szövettani vizsgálata 2 nem összefüggő, 1A osztályú, kevert sejtes melanomát mutatott ki a génexpressziós profil vizsgálata alapján. A klinikai vizsgálat OS abban az időben jelentéktelennek bizonyult. A beteg egyébként szisztémásan egészséges volt, a kórtörténetében nem szerepelt bőrmelanoma, immunszuppresszió vagy feltételezett szisztémás malignitás. Családi anamnézisében az édesanyjánál petefészek- és hólyagrák, anyai dédnagyapjánál pedig hasnyálmirigyrák szerepelt.

A vizsgálatunk során a jobb oldali anophthalmikus aljzat egészséges volt, a tumor kiújulására utaló jelek nélkül (1a. ábra). Az OS látásélesség 20/40 volt, a szemnyomás 13 mm Hg volt, és nem volt nyoma szemmelanocitózisnak. A réslámpás vizsgálat a bal szem ciliáris testének új elváltozását mutatta ki (1b. ábra). Fundoszkópiailag egy pigmentált iridociliochoroidális melanoma volt a látókorongtól inferonasalisan, melynek mérete 16,0 × 16,0 mm volt az alapnál. A B-scan ultrahangvizsgálat 10,2 mm vastagságú, kavitatív, gomba alakú melanomát mutatott (1c. ábra). Jód-125 plaque sugárterápiát javasoltak. A tumor citogenetikai profilja a 3., 6. és 8. kromoszóma disomiáját mutatta ki. A klinikai laboratóriumban végzett csíravonal-genetikai vizsgálat a BAP1-ben patogén frameshift mutációt azonosított, c.1717delC.

A 18 hónappal későbbi követéskor a tumor 4,0 mm vastagságúra való visszafejlődését dokumentálták. Szisztémás áttétképződésre nem volt bizonyíték.

2. eset

Egy 54 éves kaukázusi férfinél megnagyobbodó íriszelváltozást találtak OD másodlagos glaukómával, amely refrakter volt a helyi gyógyszeres kezelésre. A beutaláskor a látásélesség 20/30 volt OD és 20/20 OS, az intraokuláris nyomás 30 mm Hg OD és 14 mm Hg OS volt. Nem volt nyoma szemmelanocitózisnak. A bal szem vizsgálata normális volt. A külső szem réslámpás vizsgálata 4,0 × 4,0 × 2,5 mm átmérőjű, lapos, pigmentált íriszmelanomát mutatott ki 3:00 és 6:00 között, valamint 7:00, 8:00, 9:00 és 10:00 óránál szatellit elváltozásokat (2a. ábra). A gonioszkópia 360 fokos sűrű pigmentációt mutatott a szögben. Három évvel a jód-125 plakkos sugárkezelés után a helyi tumor kiújulása enukleációhoz vezetett. A szövettani vizsgálat epithelioid sejtes melanomát igazolt.

Négy évvel az enukleációt követően a bal szemen ultrahangvizsgálattal 10 mm átmérőjű (2b. ábra) és 6,0 mm vastagságú ciliáristest-melanomát fedeztek fel (2c. ábra). A citogenetikai profil a 3. kromoszóma monoszómiáját, a 6. kromoszóma diszómiáját és a 8q kromoszóma amplifikációját mutatta ki. A BAP1 gén szekvenciaelemzése egy ismert patogén frameshift mutációt, c.79delG-t mutatott ki a 3. exonban. A 8 évvel későbbi nyomon követés során a tumor 1,3 mm vastagságúra való visszafejlődését dokumentálták. Szisztémás áttétképződésre nem volt bizonyíték. A beteg a következő évben cerebrovaszkuláris infarktusban meghalt.

Diszkusszió

Amikor Shammas és Watzke először extrapolálták a kétoldali melanoma előfordulását populációs alapú tanulmányukban, a kétoldali primer uvealis melanoma előfordulását ritka, véletlenszerű eseménynek tartották, amelynek esélye pusztán statisztikai úton levezethető . A szaruhártya-melanomás betegek három későbbi független áttekintése azonban a kétoldali primer szaruhártya-melanoma következetesen magasabb arányáról számolt be, ami 1000 esetből 1,5-2 (0,15-0,20%) az egyoldali primer szaruhártya-melanoma előfordulási arányának felel meg . Ezek a klinikai alapú áttekintések talán pontosabban tükrözik a kétoldali primer uvealis melanoma valódi előfordulását. A keresztmetszeti, populáció-alapú vizsgálathoz képest a beutalóközpont-alapú áttekintések jobban alkalmasak a kétoldaliság ritka eseteinek megragadására. A nyomonkövetési adatok vizsgálatának lehetősége növeli annak esélyét is, hogy azonosítani lehessen a kontralaterális szem szekvenciális érintettségének eseteit, amelyek gyakrabban fordulnak elő, mint a mindkét szem egyidejű érintettségével járó esetek. Egy 52 kétoldali uvealis melanoma esetet vizsgáló szisztematikus áttekintésben a legtöbb (69%) kétoldali eset kezdetben egyoldali daganatként jelentkezett, és a kétoldali szekvenciális érintettség 22 hónap és 10 év között következett be.

A kétoldali melanoma megfigyelt és várt előfordulása közötti eltérés a kétoldali daganatokra hajlamosító tényezők jelenlétére utalhat. Olyan környezeti tényezőket javasoltak, mint az ívhegesztés és az immunszuppresszió . A kétoldali szem(bőr)melanocitózist a kétoldali uvealis melanoma lehetséges kockázati tényezőjeként azonosították , a kétoldali uvealis melanomás betegek 12-25%-ánál már meglévő szemmelanocitózist írtak le .

A páros szervben lévő elsődleges rák kétoldali előfordulása azonban mindig is erősen utal az öröklött rákos hajlamra . A leggyakoribb példák közé tartozik az örökletes kétoldali emlőrák csíravonalbeli BRCA1 és BRCA2 mutációval rendelkező betegeknél , a kétoldali vesesejtes karcinóma és a retina hemangioblastoma von Hippel-Lindau (VHL) szindrómában (csíravonalbeli VHL mutációval) , és a kétoldali retinoblastoma (RB) csíravonalbeli RB1 mutációval rendelkező betegeknél . Ezek a megfigyelések, valamint a kétoldali primer uvealis melanoma megfigyelt és várt gyakorisága közötti eltérés sokakat arra késztetett, hogy genetikai hajlamot feltételezzenek .

Bár a kétoldali uvealis melanoma patogenezisében nem találtak gént, a BAP1-et az örökletes uvealis melanoma (familiáris uvealis melanoma) magas penetranciájú génjeként azonosították . E gén mutációja autoszomális domináns öröklődési mintát követ, és a szisztémás malignitások egy spektrumát okozza (BAP1 tumor prediszpozíció szindróma) . A 174 csíravonalbeli BAP1-mutációval rendelkező beteg 174 esetének elemzése a uvealis melanoma túlsúlyát mutatta (31%), amelyet a malignus mesothelioma (22%), az atípusos Spitz-tumor (18%), a cutan melanoma (13%), a vesesejtes karcinóma (10%) és mások követtek. A BAP1 csíravonal-mutáció jelenlétében az uvealis melanoma kialakulásának kockázata a becslések szerint akár 29% , és ez a 2. osztályú uvealis melanomás daganatokkal és rossz túléléssel jár . Későbbi publikációkban beszámoltak a BAP1 csíravonal-mutációról familiáris uvealis melanomában szenvedő betegeknél , multifokális uvealis melanomáról egyetlen szemen , és a naevus melanomává történő növekedéséről egy hajlamos betegnél .

A tapasztalataink és az irodalomban található beszámolók alapján egy egyszerű “kettes szabályt” javasolunk, amely iránymutatásként szolgálhat a BAP1 vizsgálat mérlegeléséhez. Javasoljuk, hogy a BAP1-vizsgálatot olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél (i) egy betegnél két vagy több BAP1-hez kapcsolódó daganat (különösen uvealis melanoma, cutan melanoma, vesesejtes karcinóma vagy malignus mesothelioma), (ii) két vagy több uvealis melanoma gyanús elsődleges helye van az egyik szemen (multifokális) vagy mindkét szemen (bilaterális), vagy (iii) két vagy több családtag (első vagy másodfokú rokon) BAP1-hez kapcsolódó daganatos betegségben szenved . A BAP1-hez társuló daganatok korai megjelenési kora szintén indokolttá teszi a BAP1-tesztelés megfontolását .

Sorozatunk mindkét betegénél a kontralaterális szemen ciliáris testmelanoma jelentkezett, amit Gupta és munkatársai 507 uvealis melanomás beteg összehasonlító vizsgálatában írtak le, amelyben 1,6%-ban mutattak ki patogén csíravonalbeli BAP1-mutációt. A vizsgálat a BAP1-mutációval rendelkező betegeknél a ciliáris test érintettségének túlsúlyát mutatta ki a BAP1-mutáció nélküli betegekhez képest (75 vs. 22%, p = 0,002). Továbbá az áttétképződés kockázata szignifikánsan nagyobb volt a BAP1 csíravonal-mutáció esetén (71 vs. 18%, p = 0,003), bár két betegünk közül egyiknél sem mutatkozott áttétes betegség a korai követés során.

A kétoldali uvealis melanoma elméletileg származhat egy primer tumornak a kontralaterális szembe történő áttétképződéséből vagy egy nem szem elsődleges helyéről (pl. bőrmelanoma) az egyik vagy mindkét szembe. A mi sorozatunkban azonban a teljes szisztémás kivizsgálás egyik betegnél sem mutatott ki extraocularis metasztázist vagy nem szembeli melanomát. Így mindkét eset valószínűleg valóban kétoldali primer betegséget jelent. Legjobb tudomásunk szerint ez az első beszámoló kétoldali uvealis melanomáról csíravonalbeli BAP1-mutációval rendelkező betegeknél, követve az 1996-os publikációnkban tett előrejelzést a kétoldali uvealis melanoma még nem azonosított örökletes genetikai hajlamáról .

Az 1. betegnél azonosított c.1717delC mutáció egy eredetileg Carbone és munkatársai által leírt és azóta mások által is közölt alapító mutáció . A mi betegünknél ez a mutáció egyedülálló módon két uvealis melanomához társult, amelyek 1. osztályúak és diszómia 3. osztályúak voltak, ami szokatlan a csíravonalbeli BAP1 patogén mutációkban. Valószínűsíthető, hogy a BAP1 biallelikus inaktivációja mutáció vagy epigenetikai inaktiváció eredménye.

Összefoglalva, egy ritka entitást írunk le, a szekvenciálisan kétoldali primer uvealis melanómát 2 betegnél, csíravonalbeli BAP1 mutációval. Pozitív BAP1-mutációval rendelkező betegeknél a kétoldali betegség lehetőségét figyelembe kell venni az enukleáció és a konzervatív kezelés közötti döntés során. A kapcsolódó szisztémás daganatok szoros nyomon követése javasolt.

Köszönet

A citogenetikai konzultációt Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA) biztosította.

Etikai nyilatkozat

A vizsgálati protokollt a Wills Eye Hospital Institutional Review Board mentesítette. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat vagy hasonló etikai normák szerint végezték. A betegek beleegyezését a kórtörténet és a képalkotás közzétételéhez beszereztük.

Felvilágosítási nyilatkozat

Támogatást nyújtott a Szemtumor Kutatási Alapítvány, Philadelphia, PA (C.L.S. számára). A finanszírozók nem játszottak szerepet a vizsgálat megtervezésében és lebonyolításában, az adatok gyűjtésében, elemzésében és értelmezésében, valamint a tanulmány elkészítésében, felülvizsgálatában vagy jóváhagyásában. Dr. Carol L. Shields teljes hozzáféréssel rendelkezett a tanulmányban szereplő összes adathoz, és vállalja a felelősséget az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért. Egyik szerző esetében sem áll fenn ellentmondásos kapcsolat.

Author Contacts

Cikk / publikáció részletei