FIGYELMEZTETÉSEK
Az “ELŐKÉSZÍTÉSEK” szakasz részeként
FIGYELMEZTETÉSEK
Suicidális viselkedés és gondolkodás
Antiepileptikumok (AED), beleértve az APTIOM-ot is, növelik az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázatát az ezeket a gyógyszereket bármilyen indikációra szedő betegeknél. Az AED-vel bármilyen indikációban kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni a depresszió, az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kialakulása vagy súlyosbodása és/vagy a hangulat vagy viselkedés bármilyen szokatlan változása miatt.
11 különböző AED-vel végzett 199 placebo-kontrollált klinikai vizsgálat (mono- és kiegészítő terápia) összevont elemzése azt mutatta, hogy az AED-ek valamelyikére randomizált betegeknél körülbelül kétszer nagyobb volt az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázata (korrigált relatív kockázat 1,8, 95%-os konfidenciaintervallum : 1,2, 2,7) a placebóra randomizált betegekhez képest. Ezekben a vizsgálatokban, amelyekben a kezelés medián időtartama 12 hét volt, az öngyilkos viselkedés vagy gondolkodás becsült előfordulása 27 863 AED-vel kezelt betegnél 0,43% volt, míg a placebóval kezelt 16 029 betegnél 0,24%, ami minden 530 kezelt betegre körülbelül egy öngyilkos gondolkodás vagy viselkedés esetének növekedését jelenti. A vizsgálatokban a gyógyszerrel kezelt betegeknél négy öngyilkosság történt, a placebóval kezelt betegeknél pedig egy sem, de az események száma túl kicsi ahhoz, hogy a gyógyszerek öngyilkosságra gyakorolt hatásáról bármilyen következtetést le lehessen vonni.
Az AED-ekkel történő öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés fokozott kockázata már egy héttel az AED-kezelés megkezdése után megfigyelhető volt, és a vizsgált kezelés időtartama alatt fennállt. Mivel az elemzésbe bevont vizsgálatok többsége nem tartott 24 hétnél tovább, az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés 24 héten túli kockázatát nem lehetett értékelni.
Az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázata az elemzett adatokban általában konzisztens volt a gyógyszerek között. A megnövekedett kockázat megállapítása a különböző hatásmechanizmusú AED-eknél és a különböző indikációkban azt sugallja, hogy a kockázat minden indikációban alkalmazott AED-re vonatkozik. Az elemzett klinikai vizsgálatokban a kockázat nem különbözött lényegesen az életkor (5-100 év) szerint.
A 3. táblázat az abszolút és relatív kockázatot mutatja indikáció szerint az összes vizsgált AED-re vonatkozóan.
3. táblázat: Az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kockázata az antiepileptikumok indikációja szerint az összesített elemzésben
| Indikáció | Placebo betegek 1000 betegre jutó eseményekkel | gyógyszeres betegek 1000 betegre jutó eseményekkel | Relatív kockázat: Kockázati különbségek: Események előfordulása a gyógyszeres betegeknél/események előfordulása a placebós betegeknél | Kockázati különbségek: Események előfordulása a gyógyszeres betegeknél/események előfordulása a placebós betegeknél: Kiegészítő gyógyszeres betegek 1000 betegre jutó eseményekkel |
| Epilepszia | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Pszichiátriai | 5,7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Más | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Az öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés relatív kockázata magasabb volt az epilepsziás betegek klinikai vizsgálataiban, mint a pszichiátriai vagy egyéb betegségben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban, de az abszolút kockázati különbségek hasonlóak voltak az epilepszia és a pszichiátriai indikációk esetében.
Aki az APTIOM vagy bármely más AED felírását fontolgatja, annak ezt a kockázatot a kezeletlen betegség kockázatával kell egyensúlyoznia. Az epilepszia és számos más betegség, amelyre AED-eket írnak fel, maga is morbiditással és mortalitással, valamint az öngyilkossági gondolatok és viselkedés fokozott kockázatával jár. Amennyiben a kezelés során öngyilkossági gondolatok és viselkedés jelentkeznek, a kezelést elrendelőnek mérlegelnie kell, hogy e tünetek megjelenése egy adott betegnél összefüggésben lehet-e a kezelt betegséggel.
A betegeket, gondozóikat és családtagjaikat tájékoztatni kell arról, hogy az AED-ek növelik az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatát, és tájékoztatni kell őket arról, hogy figyelniük kell a depresszió jeleinek és tüneteinek megjelenésére vagy súlyosbodására; a hangulatban vagy viselkedésben bekövetkező szokatlan változásokra; vagy az öngyilkossági gondolatok, viselkedés vagy önkárosító gondolatok megjelenésére. Az aggasztó viselkedést azonnal jelenteni kell az egészségügyi szolgáltatónak.
Súlyos bőrgyógyászati reakciók
Súlyos bőrgyógyászati reakciókat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és toxikus epidermális nekrolízist (TEN) jelentettek az APTIOM alkalmazásával kapcsolatban. Súlyos és néha halálos kimenetelű bőrgyógyászati reakciókat, beleértve a TEN-t és az SJS-t, jelentettek az APTIOM-mal kémiailag rokon oxkarbazepint vagy karbamazepint alkalmazó betegeknél is. Az oxkarbazepin alkalmazásával összefüggő ilyen reakciók jelentési aránya 3-10-szeresen meghaladja a háttérben becsült előfordulási arányt. Az Aptiomra vonatkozó jelentési arányokat nem határozták meg.
Az APTIOM alkalmazásával járó súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű bőrgyógyászati reakciók kialakulásának kockázati tényezőit nem azonosították.
Ha egy betegnél az APTIOM szedése alatt bőrgyógyászati reakció alakul ki, hagyja abba az APTIOM alkalmazását, kivéve, ha a reakció egyértelműen nem gyógyszerrel kapcsolatos. Oxkarbazepinnel, karbamazepinnel vagy APTIOM-mal korábban bőrgyógyászati reakciót mutató betegeket általában nem szabad APTIOM-mal kezelni.
Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (Dress)/Multiorgan Hypersensitivity
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), más néven Multiorgan Hypersensitivity, jelentettek APTIOM-ot szedő betegeknél. A DRESS halálos vagy életveszélyes lehet. A DRESS jellemzően, bár nem kizárólagosan, lázzal, kiütéssel és/vagy limfadenopátiával jelentkezik, más szervrendszerek érintettségével együtt, mint például hepatitis, nephritis, hematológiai eltérések, myocarditis vagy myositis, amely néha akut vírusfertőzésre hasonlít. Az eozinofília gyakran jelen van. Mivel ez a betegség változóan fejeződik ki, más, itt nem említett szervrendszerek is érintettek lehetnek. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai megnyilvánulásai, mint például láz vagy lymphadenopathia, akkor is jelen lehetnek, ha a kiütés nem nyilvánvaló. Ha ilyen jelek vagy tünetek jelentkeznek, a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Az APTIOM-kezelést abba kell hagyni, és nem szabad folytatni, ha a jelek vagy tünetek alternatív etiológiája nem állapítható meg. Azokat a betegeket, akiknél korábban akár oxkarbazepinnel, akár APTIOM-mal DRESS-reakció lépett fel, nem szabad APTIOM-mal kezelni.
Anafilaxiás reakciók és angioödéma
Az APTIOM-ot szedő betegeknél anafilaxia és angioödéma ritka eseteiről számoltak be. A gégeödémával járó anafilaxia és angioödéma végzetes lehet. Ha egy betegnél az APTIOM-mal történő kezelést követően ezen reakciók bármelyike kialakul, a gyógyszert abba kell hagyni. Azokat a betegeket, akik korábban oxkarbazepinnel vagy APTIOM-mal anafilaxiás típusú reakciót kaptak, nem szabad APTIOM-mal kezelni.
Hyponatremia
Klinikailag jelentős hyponatremia (nátrium <125 mEq/L) alakulhat ki az APTIOM-ot szedő betegeknél. A szérum nátrium- és kloridszint mérését fontolóra kell venni az APTIOM-mal történő fenntartó kezelés során, különösen, ha a beteg más olyan gyógyszereket kap, amelyekről ismert, hogy csökkentik a szérum nátriumszintjét, és el kell végezni, ha a hiponatrémia tünetei jelentkeznek (pl. hányinger/hányás, rossz közérzet, fejfájás, letargia, zavartság, ingerlékenység, izomgyengeség/görcsök, obtundáció vagy a rohamok gyakoriságának vagy súlyosságának növekedése). A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során tüneti hiponatrémia és a nem megfelelő antidiuretikus hormonszekréció szindróma (SIADH) eseteiről számoltak be. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél az APTIOM-kezelést hiponatrémia miatt abbahagyták, általában néhány napon belül további kezelés nélkül normalizálódott a szérum nátriumszintje.
A kontrollált felnőtt kiegészítő epilepsziás vizsgálatokban 4/415 (1,0%) 800 mg és 6/410 (1,5%) 1200 mg APTIOM-mal kezelt betegnél legalább egyszer 125 mEq/L-nél kisebb szérum nátriumértéket mértek, míg a placebót kapott betegek közül egy sem. Az APTIOM-mal kezelt betegek nagyobb százalékánál (5,1%), mint a placebóval kezelt betegeknél (0,7%) a nátriumértékek 10 mEq/L-nél nagyobb mértékű csökkenését tapasztalták. Ezek a hatások dózisfüggőek voltak, és általában a kezelés első 8 hetében jelentkeztek (már 3 nap után). Súlyos, életveszélyes szövődményekről számoltak be az APTIOM-mal összefüggő hiponatrémiával (akár 112 mEq/L) kapcsolatban, beleértve a görcsöket, a dehidrációhoz vezető súlyos hányingert/hányást, súlyos járásinstabilitást és sérülést. Néhány betegnél kórházi kezelésre és az APTIOM abbahagyására volt szükség. A hyponatraemiás betegeknél egyidejűleg hypochloremia is előfordult. A felnőtt monoterápiás vizsgálatokban és a gyermekgyógyászati vizsgálatokban is megfigyeltek hyponatraemiát. A hyponatraemia súlyosságától függően az APTIOM adagjának csökkentésére vagy abbahagyására lehet szükség.
Neurológiai mellékhatások
Szédülés és a járás és koordináció zavara
Az APTIOM a szédüléssel és a járás és koordináció zavarával kapcsolatos mellékhatások (szédülés, ataxia, szédülés, egyensúlyzavar, járászavar, nystagmus és rendellenes koordináció) dózisfüggő növekedését okozza . A felnőtteknél végzett kontrollált kiegészítő epilepsziás vizsgálatokban ezeket az eseményeket az APTIOM 800 mg-os, illetve 1200 mg/nap dózisban történő alkalmazására randomizált betegek 26%-ánál, illetve 38%-ánál jelentették, szemben a placebóval kezelt betegek 12%-ával. A szédüléssel, valamint a járás- és koordinációs zavarokkal kapcsolatos események gyakrabban voltak súlyosak az APTIOM-mal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (2% vs. 0%), és gyakrabban vezettek a vizsgálat megszakításához az APTIOM-mal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (9% vs. 0,7%). Ezeknek a mellékhatásoknak a kockázata megnövekedett a titrálási időszakban (a fenntartási időszakhoz képest), és a 60 éves és idősebb betegeknél szintén megnövekedett lehet ezeknek a mellékhatásoknak a kockázata a fiatalabb felnőttekhez képest. Hányinger és hányás is előfordult ezekkel az eseményekkel együtt. Szédüléssel, valamint a járás és a koordináció zavarával kapcsolatos mellékhatásokat is megfigyeltek a felnőtt monoterápiás vizsgálatokban és a gyermekgyógyászati vizsgálatokban.
A szédülés előfordulása nagyobb volt az APTIOM és a karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén, mint az APTIOM karbamazepin nélküli alkalmazása esetén a felnőtt és gyermekgyógyászati vizsgálatokban. Ezért fontolja meg mind az APTIOM, mind a karbamazepin adagolásának módosítását, ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák .
Somnolencia és fáradtság
Az APTIOM dózisfüggően növeli a somnolencia és a fáradtsággal kapcsolatos mellékhatásokat (fáradtság, aszténia, rossz közérzet, hipersomnia, szedáció és letargia). A kontrollált felnőtt epilepsziás kiegészítő vizsgálatokban ezeket az eseményeket a placebóval kezelt betegek 13%-ánál, a 800 mg/nap APTIOM-ra randomizált betegek 16%-ánál és az 1200 mg/nap APTIOM-ra randomizált betegek 28%-ánál jelentették. A szomnolencia és fáradtsággal kapcsolatos események az APTIOM-mal kezelt betegek 0,3%-ánál (és 0 placebóval kezelt betegnél) voltak súlyosak, és az APTIOM-mal kezelt betegek 3%-ánál (és a placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál) vezettek a kezelés abbahagyásához. Szomnolencia és fáradtsággal kapcsolatos reakciókat felnőttek monoterápiás vizsgálataiban és gyermekgyógyászati vizsgálatokban is megfigyeltek.
Kognitív diszfunkció
Az APTIOM felnőtteknél dózisfüggően növeli a kognitív diszfunkcióval kapcsolatos eseményeket (memóriazavar, figyelemzavar, amnézia, zavaros állapot, afázia, beszédzavar, gondolkodás lassúsága, dezorientáció és pszichomotoros retardáció). A kontrollált felnőtt epilepszia kiegészítő vizsgálatokban ezeket az eseményeket a placebóval kezelt betegek 1%-ánál, a 800 mg/nap APTIOM-ra randomizált betegek 4%-ánál és az 1200 mg/nap APTIOM-ra randomizált betegek 7%-ánál jelentették. A kognitív diszfunkcióval kapcsolatos események az APTIOM-mal kezelt betegek 0,2%-ánál (és a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál) voltak súlyosak, és az APTIOM-mal kezelt betegek 1%-ánál (és a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál) vezettek a kezelés abbahagyásához. A felnőttek monoterápiás vizsgálataiban kognitív zavarokkal kapcsolatos eseményeket is megfigyeltek.
Vizuális változások
Az APTIOM dózisfüggően növeli a vizuális változásokkal kapcsolatos események számát, beleértve a diplópiát, a homályos látást és a látásromlást. A kontrollált felnőtt kiegészítő epilepsziás vizsgálatokban ezeket az eseményeket az APTIOM-ra randomizált betegek 16%-ánál jelentették, szemben a placebóval kezelt betegek 6%-ával. A szemészeti események az APTIOM-mal kezelt betegek 0,7%-ánál (és 0 placebóval kezelt betegnél) voltak súlyosak, és az APTIOM-mal kezelt betegek 4%-ánál (és a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál) vezettek a kezelés abbahagyásához. Ezen mellékhatások kockázata a titrálási időszakban (a fenntartási időszakhoz képest), valamint a 60 éves és idősebb betegeknél (a fiatalabb felnőttekhez képest) megnövekedett. A diplopia előfordulása nagyobb volt az APTIOM és a karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén, mint az APTIOM karbamazepin nélküli alkalmazása esetén (legfeljebb 16%, illetve 6%) . Hasonló, látásváltozással kapcsolatos mellékhatásokat figyeltek meg a felnőttek monoterápiás vizsgálataiban és a gyermekgyógyászati vizsgálatokban is.
Veszélyes tevékenységek
A felíró orvosoknak az APTIOM hatásának megismeréséig el kell tanácsolniuk a betegeket a szellemi éberséget igénylő veszélyes tevékenységek, például gépjárművek vagy veszélyes gépek kezelése ellen.
Aeds megvonása
Mint minden antiepileptikumot, az APTIOM-ot is fokozatosan kell megvonni a rohamgyakoriság és a status epilepticus fokozódásának kockázata miatt, de ha súlyos mellékhatás miatt szükséges a megvonás, gyors megszakítás is megfontolható.
gyógyszer okozta májkárosodás
Az APTIOM alkalmazásával kapcsolatban a transzaminázok enyhe vagy mérsékelt emelkedésétől (a normálérték felső határának >3-szorosa) az összes bilirubin egyidejű emelkedésével (a normálérték felső határának >2-szerese) járó ritka esetekig terjedő májhatásokról számoltak be. A májlaboratóriumi vizsgálatok alapvizsgálata ajánlott. A transzamináz-emelkedések és az emelkedett bilirubin obstrukcióra utaló jelek nélküli kombinációja általánosan elismert, mint a súlyos májkárosodás fontos előrejelzője. Az APTIOM-kezelést abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknél sárgaság vagy más, jelentős májkárosodásra utaló jel (pl. laboratóriumi bizonyíték) észlelhető.
Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok rendellenességei
A szérum T3 és T4 (szabad és teljes) értékek dózisfüggő csökkenését figyelték meg az APTIOM-ot szedő betegeknél. Ezek a változások nem társultak más, pajzsmirigy alulműködésre utaló kóros pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokkal. A kóros pajzsmirigyfunkciós teszteket klinikailag kell értékelni.
Hematológiai mellékhatások
A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során az APTIOM-mal kezelt betegeknél pancitopénia, agranulocitózis és leukopénia ritka eseteiről számoltak be. Az APTIOM abbahagyását kell megfontolni azoknál a betegeknél, akiknél pancitopénia, agranulocitózis vagy leukopénia alakul ki.
Betegtájékoztatás
Lásd az FDA által jóváhagyott betegjelölést (BETEGI INFORMÁCIÓK).
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat a gyógyszerelési útmutató elérhetőségéről, és utasítsa őket, hogy az APTIOM szedése előtt olvassák el a gyógyszerelési útmutatót. Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy az APTIOM-ot csak az előírt módon szabad szedni.
Suicid viselkedés és gondolatok
Tájékoztassa a betegeket, gondozóikat és családtagjaikat, hogy az AED-ek, beleértve az APTIOM-ot is, növelhetik az öngyilkos gondolatok és viselkedés kockázatát, és tájékoztassa őket arról, hogy figyelniük kell a depresszió tüneteinek megjelenésére vagy súlyosbodására, a hangulat vagy viselkedés bármilyen szokatlan változására, vagy az öngyilkos gondolatok, viselkedés vagy önkárosító gondolatok megjelenésére. Utasítsa a betegeket, a gondozókat és a családtagokat, hogy az aggasztó viselkedést azonnal jelentsék az egészségügyi szolgáltatóknak.
Súlyos bőrgyógyászati reakciók
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat a potenciálisan halálos kimenetelű súlyos bőrreakciók kockázatáról. Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat a súlyos bőrreakciót jelző jelekről és tünetekről. Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy haladéktalanul forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz, ha az APTIOM-mal történő kezelés során bőrreakció lép fel .
Ruha/többszervi túlérzékenység
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy az egyéb szervrendszeri érintettség jeleivel járó láz (pl., kiütés, limfadenopátia, májműködési zavar) gyógyszerrel kapcsolatos lehet, és azonnal jelenteni kell az egészségügyi szolgáltatónak.
Anafilaxiás reakciók és angioödéma
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat az APTIOM hatására fellépő, anafilaxiára vagy angioödémára utaló életveszélyes tünetekről (az arc, a szem, az ajkak, a nyelv duzzanata, illetve nyelési vagy légzési nehézség). Utasítsa őket, hogy azonnal jelentsék ezeket a tüneteket az egészségügyi szolgáltatójuknak.
Hyponatremia
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy az APTIOM csökkentheti a szérum nátriumkoncentrációját, különösen, ha más, nátriumot csökkentő gyógyszereket szednek. Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy jelezzék az alacsony nátriumszint tüneteit, mint például hányinger, fáradtság, energiahiány, ingerlékenység, zavartság, izomgyengeség/görcsök, vagy gyakoribb vagy súlyosabb rohamok .
Neurológiai mellékhatások
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy az APTIOM szédülést, járászavart, álmosságot/fáradtságot, kognitív zavarokat és látászavarokat okozhat. Ezek a mellékhatások, ha megfigyelésre kerülnek, nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a titrálási időszakban, mint a fenntartási időszakban. Tanácsolja a betegeknek, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket, amíg nem szereztek elegendő tapasztalatot az APTIOM-mal kapcsolatban annak felméréséhez, hogy az befolyásolja-e hátrányosan a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az Aptiom megvonása
Tanácsolja a betegeknek és a gondozóknak, hogy ne hagyják abba az APTIOM alkalmazását az egészségügyi szolgáltatóval való konzultáció nélkül. Az APTIOM-ot fokozatosan kell kivonni, hogy minimalizálják a rohamgyakoriság és a status epilepticus fokozódásának lehetőségét .
Hematológiai mellékhatások
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy az APTIOM-mal kezelt betegeknél ritka vérzészavarokról számoltak be. Utasítsa a betegeket, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz, ha vérzavarra utaló tüneteket tapasztalnak .
Interakció orális fogamzásgátlókkal
Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy az APTIOM jelentősen csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Javasolja, hogy a fogamzóképes női betegek az APTIOM-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után legalább egy menstruációs cikluson keresztül, vagy amíg az egészségügyi szolgáltatójuk más utasítást nem ad .
Terhességi nyilvántartás
Bátorítsa a betegeket, hogy amennyiben teherbe esnek, jelentkezzenek az észak-amerikai antiepileptikum terhességi nyilvántartásba. Ez a nyilvántartás információkat gyűjt az AED-ek terhesség alatti biztonságosságáról. A regisztrációhoz a betegek az 1-888-233-2334-es (díjmentes) telefonszámot hívhatják.
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
Karcinogenezis
Egereken végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban az eszlikarbazepin-acetátot 100, 250 és 600 mg/kg/nap dózisban adták szájon át. A májsejtes adenomák és karcinómák előfordulásának növekedését figyelték meg 250 és 600 mg/kg/nap adagban hímeknél és 600 mg/kg/nap adagban nőstényeknél. A daganatok számának növekedésével nem járó dózis (100 mg/kg/nap) kisebb, mint az MRHD (1600 mg/nap monoterápia esetén) mg/m2 alapon.
Mutagenezis
Az eszlikarbazepin-acetát és az eszlikarbazepin nem mutagén az in vitro Ames-tesztben. Emlőssejteken végzett in vitro vizsgálatokban az eszlikarbazepin-acetát és az eszlikarbazepin nem volt klasztogén emberi perifériás vér limfocitákban; az eszlikarbazepin-acetát azonban klasztogén volt kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtekben, metabolikus aktiválással és anélkül. Az eszlikarbazepin-acetát pozitív volt az in vitro egér limfóma tk-tesztben metabolikus aktiválás nélkül. Az eszlikarbazepin-acetát nem volt klasztogén az in vivo egér mikronukleusz tesztben.
A termékenység károsodása
Amikor az eszlikarbazepin-acetátot (150, 350 és 650 mg/kg/nap) szájon át adták hím és nőstény egereknek a párzási időszak előtt és alatt, és a nőstényeknél a 6. vemhességi napig folytatva, az embrioletalitás minden dózisban növekedett. A legalacsonyabb vizsgált dózis mg/m2 alapon kisebb, mint az MRHD.
Az eszlikarbazepin-acetát (65, 125, 250 mg/kg/nap) hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és alatt, valamint a nőstényeknél a beágyazódásig történő szájon át történő beadásakor a legmagasabb vizsgált dózisnál az ösztruszciklus meghosszabbodását figyelték meg. A patkányokon mért adatok az egyes fajok metabolikus profiljának különbségei miatt bizonytalan jelentőségűek az emberre nézve.
Egyedi populációkban történő alkalmazás
Várandósság
Várandóssági expozíciós regiszter
Létezik egy terhességi expozíciós regiszter, amely a terhesség alatt AED-nek, például APTIOM-nak kitett nők terhességi eredményeit figyeli. Bátorítsa az APTIOM-ot terhesség alatt szedő nőket, hogy jelentkezzenek be az Észak-Amerikai Antiepileptikus Gyógyszerek Terhességi Regiszterébe (NAAED) az 1-888-233-2334-es telefonszámon vagy a http://www.aedpregnancyregistry.org weboldalon.
Kockázati összefoglaló
A terhes nőknél az APTIOM használatával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem elegendő a káros fejlődési eredmények gyógyszerrel összefüggő kockázatának megítéléséhez. Vemhes egereken, patkányokon és nyulakon végzett orális vizsgálatokban az eszlikarbazepin-acetát klinikailag releváns dózisok mellett fejlődési toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendellenességek fokozott előfordulását (egerek), embrioletalitást (patkányok) és a magzati növekedés elmaradását (valamennyi faj) (lásd az adatokat). Tájékoztassa a terhes nőt a magzatot érintő lehetséges kockázatról.
Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%. A súlyos születési rendellenességek és a vetélés háttérkockázata a jelzett populációban nem ismert.
Adatok
Adatok állatokról
Az eszlikarbazepin-acetát szájon át történő (150, 350, 650 mg/kg/nap) adása során vemhes egereknek az organogenezis során minden dózisban a magzati rendellenességek fokozott előfordulását, a közepes és magas dózisokban pedig a magzati növekedés elmaradását figyelték meg. A káros fejlődési hatások szempontjából nem azonosítottak hatástalan dózist. A legalacsonyabb vizsgált dózisban a plazma eszlikarbazepin expozíció (Cmax, AUC) kisebb, mint az embernél a maximálisan ajánlott humán dózis (MRHD, 1600 mg/nap) esetén.
Eszlikarbazepin-acetát (40, 160, 320 mg/kg/nap) orális adása vemhes nyulaknak az organogenezis során a magzati növekedés elmaradását és a csontrendszeri eltérések fokozott előfordulását eredményezte a közepes és magas dózisoknál. A hatástalan dózis (40 mg/kg/nap) kisebb, mint az MRHD mg/m2 alapon.
Vemhes patkányoknak szájon át történő adása (65, 125, 250 mg/kg/nap) az organogenezis során minden dózisban embrioletalitást, a közepes és magas dózisban a csontvázváltozások megnövekedett előfordulását, a magas dózisban pedig magzati növekedési visszamaradást eredményezett. A legalacsonyabb vizsgált dózis (65 mg/kg/nap) kisebb, mint az MRHD mg/m2 alapon.
Az eszlikarbazepin-acetát nőstény egereknek szájon át történő vemhesség és laktáció alatti szájon át történő adagolásakor (150, 350, 650 mg/kg/nap) a vemhesség időtartama a legmagasabb vizsgált dózisnál meghosszabbodott. Az utódoknál az utódok testtömegének tartós csökkenését, valamint a fizikai fejlődés és a nemi érés késleltetését figyelték meg a közepes és a magas dózisoknál. A legalacsonyabb vizsgált dózis (150 mg/kg/nap) kisebb, mint az MRHD mg/m2 alapon.
Az eszlikarbazepin-acetát szájon át történő (65, 125, 250 mg/kg/nap) beadásakor patkányoknak vemhesség és szoptatás alatt az utódok testtömegének csökkenését tapasztalták a közepes és magas dózisoknál. A legnagyobb vizsgált dózisnál késleltetett nemi érés és neurológiai deficit (csökkent motoros koordináció) volt megfigyelhető. A káros fejlődési hatásokra vonatkozó hatástalan dózis (65 mg/kg/nap) kisebb, mint az MRHD mg/m2 alapon.
A patkányadatok bizonytalan jelentőségűek az emberre nézve, mivel az egyes fajok metabolikus profilja eltérő.
Laktáció
Az eszkarbazepin jelen van az emberi tejben. Az APTIOM hatása a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre nem ismert. Figyelembe kell venni a szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit, valamint az anya APTIOM iránti klinikai szükségletét és az APTIOM-nak vagy az anya alapbetegségének a szoptatott csecsemőre gyakorolt esetleges káros hatásait.
Reprodukciós potenciállal rendelkező nők és férfiak
Fogamzásgátlás
Az APTIOM etinilösztradiolt vagy levonorgesztrelt tartalmazó hormonális fogamzásgátlókkal való alkalmazása ezen hormonok alacsonyabb plazmaszintjével jár. Tanácsolja az APTIOM-ot szedő reproduktív potenciális nőknek, akik etinilösztradiolt vagy levonorgesztrelt tartalmazó fogamzásgátlót használnak, hogy kiegészítő vagy alternatív nem hormonális fogamzásgátlót alkalmazzanak.
Fertilitás
Az eszikarbazepin-acetátot patkányokon és egereken vizsgálták a szülői és az első generáció termékenységére gyakorolt lehetséges káros hatás szempontjából . A hím és nőstény egereken végzett termékenységi vizsgálatban az embriókban káros fejlődési eredményeket figyeltek meg. Hím és nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban az eszlikarbazepin-acetát a nőstény termékenység károsodását mutatta ki.
GYermekeknél történő alkalmazás
Az APTIOM biztonságosságát és hatékonyságát a 4-17 éves korosztályban megállapították. Az APTIOM alkalmazását ezekben a korcsoportokban az APTIOM-mal végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá felnőtteknél parciális kezdetű rohamokkal, felnőtt és gyermekbetegek farmakokinetikai adatai, valamint 393, 4-17 éves korú gyermekbeteggel végzett klinikai vizsgálat biztonságossági adatai .
A 4 év alatti gyermekbetegeknél a biztonságosságot és a hatékonyságot nem állapították meg.
Adatok állatokon
Egy fiatalkorú állatokon végzett vizsgálatban, amelyben az eszlikarbazepin-acetátot (40, 80, 160 mg/kg/nap) fiatal kutyáknak szájon át adták 10 hónapon keresztül a 21. születés utáni naptól kezdődően, a csontnövekedésre gyakorolt káros hatásokat (csökkent csont ásványi anyag tartalom és sűrűség) a nőstényeknél minden dózisban az adagolási időszak végén, de nem a 2 hónapos gyógyulási időszak végén. A legmagasabb vizsgált dózisnál görcsöket észleltek. A fiatal kutyáknál nem azonosították a káros hatásokat nem okozó dózist. A legalacsonyabb vizsgált dózis kisebb, mint a maximálisan ajánlott gyermekgyógyászati dózis (1200 mg/nap) a testfelület (mg/m2) alapján.
Az immunrendszerre gyakorolt lehetséges káros hatások felmérésére külön vizsgálatot végeztek fiatalkorú állatokon. Az eszlikarbazepin-acetátot (10, 40, 80 mg/kg/nap) fiatal kutyáknak szájon át adták 17 héten keresztül a 21. születés utáni naptól kezdve. Az immunrendszerre gyakorolt hatást nem észleltek.
Geriátriai alkalmazás
A kontrollált kiegészítő epilepsziás vizsgálatokba bevont ≥65 éves betegek száma (N=15) nem volt elegendő ahhoz, hogy meghatározzák az APTIOM hatékonyságát ebben a betegcsoportban. Az APTIOM farmakokinetikáját idős egészséges alanyokon (N=12) értékelték (1. ábra). Bár az eszlikarbazepin farmakokinetikáját az életkor egymástól függetlenül nem befolyásolja, a dózis kiválasztásakor figyelembe kell venni a vesekárosodás és más egyidejűleg fennálló betegségek és gyógyszeres terápiák nagyobb gyakoriságát az idős betegeknél. A dózis módosítása szükséges, ha a CrCl <50 ml/perc .
Veseelégtelenségben szenvedő betegek
Az eszlikarbazepin clearance csökkent a károsodott vesefunkciójú betegeknél, és korrelál a kreatinin clearance-szel. A CrCl<50 ml/perc (1. ábra) esetén az adag módosítása szükséges.
Májelégtelenségben szenvedő betegek
Egy enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (1. ábra). Az APTIOM alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott .