Annals of the American Thoracic Society

A cisztás fibrózisban (CF) szenvedő betegeknél a tüdő exacerbációk jelentős morbiditással és mortalitással járnak (1, 2). Bár a Cysticus Fibrosis Alapítvány közzétette a tüdő exacerbációk kezelésére vonatkozó irányelveket, a legtöbb nyilatkozat inkább konszenzuson, mint bizonyítékokon alapul (3). Egy kis randomizált, kontrollált vizsgálatból (4) és két megfigyeléses vizsgálatból (5, 6) származó korlátozott bizonyítékok alapján ezek az iránymutatások arra a következtetésre jutottak, hogy nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték a tüdő exacerbációk kórházi, illetve otthoni intravénás antibiotikumos kezelésének ajánlására. Nem meglepő, hogy a végleges kezelési helyre vonatkozó ajánlás hiánya jelentős eltéréseket eredményezett az Egyesült Államokban. A Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2015-ös adatai például azt mutatják, hogy a tüdő exacerbáció kezelésére szolgáló intravénás antibiotikumok kórházi kezelésben eltöltött összes napok százalékos aránya jelentősen eltér az egyes helyszíneken, a felnőtteknél 63,9% (15,9-100,0%), a gyermekeknél pedig 85,4% (21,0-100,0%) a medián (tartomány) (7).

A kórházi és a járóbeteg-ellátásban alkalmazott intravénás antibiotikumos tüdő exacerbációs kezelési módszerek összehasonlítására irányuló randomizált, kontrollált vizsgálatok elvégzése sajnos egyre nehezebbé válik a költségek, a bonyolultság és a betegek toborzásával kapcsolatos verseny miatt, amelyet más klinikai vizsgálatok jelentenek (különösen a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó modulátorainak korában). A meglévő nyilvántartási vagy adminisztratív adatok elemzése lehetőséget nyújt egy megvalósíthatóbb és költséghatékonyabb megközelítésre a tüdő exacerbációs kezelés helyével kapcsolatos kérdések megválaszolásához. A gondos, módszertanilag szigorú, retrospektív megfigyeléses vizsgálatok tervezése azonban kihívást jelenthet. Átgondolt statisztikai megközelítésekre van szükség az olyan fontos torzítások minimalizálása érdekében, mint például az indikáció általi zavaró hatás, amely akkor fordul elő, ha a kezelés megválasztása és a választást befolyásoló klinikai tényezők, például a betegség súlyossága között erős korreláció áll fenn (8). A tüdőbetegség súlyosbodásának kezelési helyét értékelő megfigyeléses vizsgálatokban ez a torzítás különösen fontos, mivel a betegebb betegeket nagyobb valószínűséggel kezelik kórházban, mint otthon.

Az AnnalsATS e számában Schechter és munkatársai (225-233. oldal) beszámolnak arról, hogy az Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis adatait használták fel annak értékelésére, hogy a tüdőbetegség súlyosbodásának kórházi kezelése jobb volt-e az otthoni kezelésnél a tüdőfunkció kiindulási szintre való visszatérésében (9). A 2002 és 2005 között 75 észak-amerikai CF-ellátóhelyen 75 észak-amerikai CF-ellátóhelyen 2700 beteg körülbelül 4500 tüdőgyulladásos epizódjára vonatkozóan álltak rendelkezésre adatok. A szerzők újszerű statisztikai módszereket alkalmaztak (instrumentális változók módszere kétlépcsős legkisebb négyzetek regressziójával és csoportosított kezelési megközelítésekkel), hogy minimalizálják az indikáció okozta zavaró hatásokat. Többszörös érzékenységi elemzéseket is végeztek. Valamennyi elemzésük hasonlóan kimutatta, hogy a kórházi tüdőbetegség kezelése (az otthoni kezeléshez képest) nagyobb valószínűséggel eredményezte a tüdőfunkció visszatérését az exacerbáció előtti kiindulási állapot 90%-ánál nagyobb vagy azzal egyenlő szintre. Ez az összefüggés a gyermekeknél kifejezettebb volt, mint a felnőtteknél.

Schechter és munkatársai dicséretet érdemelnek azért, hogy instrumentális változót alkalmaztak az indikáció okozta zavaró tényezők kezelésére. Brookhart és Schneeweiss leírása szerint az instrumentális változó “olyan változó, amely a vizsgált kezelést előrejelzi, de teljesen független a vizsgálat eredményétől, kivéve a kezelésre gyakorolt hatásán keresztül” (10). Ezt a megközelítést gyakrabban alkalmazzák az ökonometriában (statisztikai módszerek alkalmazása a közgazdaságtanban), mint az orvosbiológiai kutatásban. A gyakorlatban az instrumentális változók alkalmazása az orvosi kutatásban kihívást jelenthet, mivel gyakran nehéz pontos, hihető instrumentális változókat találni. Egy olyan vizsgálatban, amelyben a kutatók az anyai dohányzást és annak a csecsemő születési súlyára gyakorolt hatását értékelték, például a dohányzásról való leszokásra való ösztönzést használták instrumentális változóként, mivel a dohányzásról való leszokás ösztönzése szinte biztosan befolyásolja az expozíciót (az anyai dohányzást), de nincs biológiai hatása a kimenetelre (a csecsemő születési súlyára) (11). Schechter és munkatársai a CF ellátási helyének instrumentális változóként való használata hasonlóan értelmes; az ellátási hely előre jelzi, hogy a beteg milyen valószínűséggel kap tüdőbetegség súlyosbodása esetén otthoni kezelést a kórházi kezeléssel szemben, de nem valószínű, hogy közvetlenül kapcsolódik az elsődleges végponthoz (a kiindulási tüdőfunkció ≥90%-ának visszatérése). Ez utóbbi állítás – hogy a tüdő exacerbáció kezelési helyének megválasztása valószínűleg nincs közvetlen kapcsolatban a kiindulási tüdőfunkció 90%-nál nagyobb vagy azzal egyenlő mértékű visszatérésével – csak erre a vizsgálatra érvényes, mivel a tüdő exacerbáció ajánlott kezelési helyéről még nem alakult ki konszenzus.

A Schechter és munkatársai vizsgálatának további erősségei közé tartozik a több érzékenységi elemzés elvégzése (ökológiai hely alapú elemzés és csoportosított kezelési megközelítés) az indikáció szerinti zavaró tényezők kezelése érdekében, valamint a nagy adatállomány használata, amely lehetővé tette a gyermekek és felnőttek külön elemzését. Számos korlátozást is meg kell említeni (és a szerzők is elismerik). Az adatgyűjtés 2002 és 2005 között történt, és a tüdőgyulladás súlyosbodásának kezelési gyakorlata valószínűleg megváltozott az elmúlt 10-15 évben. Schechter és munkatársai például a kórházban elvégzett teljes tüdőgyulladás-kezelés átlagos százalékos arányáról számolnak be, amely 47,1% (interkvartilis tartomány, 28,3-68,6%) és 66,4% (interkvartilis tartomány, 49,4-77,0%) felnőttek, illetve gyermekek esetében, ami sokkal alacsonyabb, mint a kórházi tüdőgyulladás-ellátás újabb (fentebb ismertetett) becslései. Ezenkívül, bár számos mért zavaró tényezőt bevontak az elsődleges és másodlagos elemzésekbe, a nem mért zavaró tényezők (pl. otthoni környezet, szülői vagy önálló foglalkozás, nem mért helyszíni gyakorlatok) részben magyarázhatják a vizsgálat eredményeit. Végül, egy megfigyeléses vizsgálat eredményeiből soha nem lehet ok-okozati összefüggésre következtetni.

Most, miután ennek a jól sikerült vizsgálatnak az eredményei a kórházi tüdőgyulladásos exacerbáció kezelésének előnyére utalnak, jobban meg kell érteni az összefüggés hátterében álló mechanizmusokat. A fekvőbeteg-ellátás milyen jellemzői lehetnek jobbak az otthoni ellátásnál a tüdő exacerbáció kezelésében? A légutak tisztítását gyakran említik a tüdő exacerbációk alapvető kezelési módjaként, és a Cystic Fibrosis Foundation irányelvei a légutak tisztításának fokozását javasolják a tüdő exacerbáció során. Minden bizonnyal elképzelhető, hogy a légutak tisztítása kevésbé hatékony, ha otthon végzik, mint a kórházban. Egy betegebb gyermek vagy felnőtt például mind a minőség, mind a gyakoriság tekintetében kevésbé hatékony lehet a légúti tisztítás elvégzésében. A tüdőbetegség súlyosbodása során az otthoni légúti tisztításra vonatkozó ajánlások betartása a gyenge szociális támogatás vagy más külső tényezők miatt is csökkenhet. Ezzel szemben a kórházi légzésterapeuták egyénre szabhatják a légúti tisztító kezeléseket a tolerancia javítása érdekében, és a napi légúti tisztító kezelések száma nyomon követhető. Érdekes módon a CF-ellátó helyek Angliában (12), Ausztráliában (13) és máshol jelenleg lehetőséget biztosítanak a betegeknek a rutinszerű otthoni mellkasi fizioterápiás látogatásokra, és két nyugat-ausztráliai kórház is kínál extra akut ellátási látogatásokat a betegek támogatására a tüdőbetegség súlyosbodása idején. Tudomásunk szerint egyetlen tanulmány sem állapította meg ezen otthoni látogatások közvetlen előnyét a tüdő súlyosbodásának kezelésében, de ezen a területen kutatásra van szükség annak megállapítására, hogy ezek az akut otthoni látogatások egyrészt költséghatékonyak-e, másrészt a kórházi kezeléshez képest hasonló vagy jobb tüdő súlyosbodásának kezelési eredményeihez vezetnek. Ezenkívül a tüdőbetegség súlyosbodásának egyéb káros hatásai, mint például a fogyás, a mellkasi fájdalom és a hiperglikémia, talán jobban kezelhetők a fekvőbeteg-ellátásban. Ezeknek a tüdő exacerbációs társbetegségeknek az agresszív kezelése segítheti a tüdőfunkció helyreállítását.

A CF-ellátási irányelvek kialakítását segítő, bizonyítékokon alapuló orvoslás korában továbbra is kiemelkedő fontosságúak a különböző tüdő exacerbációs kezelési megközelítéseket értékelő összehasonlító hatékonysági vizsgálatok. A meglévő adatkészletek felhasználása a különböző tüdő exacerbációs kezelési stratégiák vizsgálatára költséghatékony, és segíthet tájékoztatni a finanszírozó szervezeteket a jövőbeli prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatok szükségességéről. Az indikációs torzítások kezelésére szolgáló statisztikai technikák – beleértve az instrumentális változók, a csoportosított kezelési megközelítések vagy a propensity score matching használatát – alapvető fontosságúak a módszertanilag szigorú tanulmányok létrehozásához, valamint a CF-ellátást végső soron befolyásoló, érvényes és értelmezhető eredmények biztosításához.