Abstract
Ez a tanulmány áttekinti a preeklampszia nemcsak az anyára, hanem különösen a gyermekekre gyakorolt hatásával kapcsolatos szakirodalmat. Az áttekintés rámutat a preeklampsziás anyától született gyermekek magasabb vérnyomására a kontrollcsoporthoz képest, a stroke-ra való fokozott hajlamukra, a kognitív képességeik csökkenésére és a depresszióra való hajlamukra. Hangsúlyozzák azokat a mechanizmusokat, amelyek ezeket a változásokat kiválthatják, különösen a placenta érrendszeri elégtelenségét és az ebből eredő hipoxiás és proinflammatorikus környezetet, amelyben a magzat fejlődik. A javasolt hipotézis szerint a magzati-placentáris környezet e változásai a gyermek epigenetikus programozását eredményezik az érrendszeri betegségekre való nagyobb hajlam irányába. Az áttekintés fő ajánlása az, hogy etikai keretek között a preeclampsziás anyától született egyének orvosi kartonjaiban egyértelműen jelezni kell ezt az eseményt, és az érintettek számára hozzáférhetővé kell tenni, hogy az érrendszeri szövődmények elleni megelőző intézkedéseket és az utóbbiakat enyhítő életmódbeli változásokat be lehessen vezetni.
1. Bevezetés
A terhesség átmeneti állapot, de ha preeclampsiával szövődik, az tartós hatással van mind az anyára, mind a gyermekre. Ez a közlemény ismerteti a preeclampsia rövid és hosszú távú következményeit mind az anyára, mind a gyermekre nézve, hangsúlyt fektetve a gyermekek érrendszeri betegségekkel és kognitív károsodással szembeni sérülékenységére, és összefoglalja a lehetséges patofiziológiai mechanizmusokat. Célja továbbá annak feltárása, hogy könnyebben azonosítani kell azokat az egyéneket, akiknek az anyja preeklampsziás volt, hogy megelőzési intézkedéseket lehessen bevezetni az érbetegség szövődményeinek elkerülése érdekében.
A tanulmány a PubMed és más keresőmotorok segítségével végzett többszöri irodalomkeresés eredménye, amely a 2000 és 2012 közötti időszakot öleli fel. Előnyben részesítették a metaanalíziseket és a nagy egészségügyi felméréseket. Az ebben a tanulmányban hivatkozott cikkeket azért választottuk ki, mert hozzájárultak a preeklampszia mint az anya és a gyermek egészségét hosszú távon fenyegető veszély fontosságáról kialakuló szélesebb kép megértéséhez.
2. A preeklampszia meghatározása és előfordulása
A Szülész-nőgyógyászok Amerikai Kollégiuma a preeklampsziát 140 mm/Hg vagy magasabb szisztolés vérnyomással vagy 90 mm/Hg vagy magasabb diasztolés vérnyomással járó magas vérnyomásként határozza meg, amely a terhesség 20. hete után jelentkezik egy korábban normális vérnyomású nőnél. A magas vérnyomásnak proteinuriával kell párosulnia, amelyet 0,3 g vagy magasabb fehérje vizeletkiválasztásként definiálnak egy 24 órás vizeletgyűjtés során. Egyre inkább elismerik azonban, hogy a preeklampszia szisztémás betegség, amely rövid és hosszú távú következményekkel jár mind az anyára, mind az utódokra nézve. Aggodalomra ad okot az is, hogy a preeklampszia előfordulása és prevalenciája a társadalomban növekszik az állapot néhány ismert kockázati tényezőjének növekedésével.
Világszerte a preeclampsia prevalenciája az összes terhesség 3-8%-a között mozog . Úgy tűnik azonban, hogy a prevalencia helyenként és etnikai háttér szerint változik. Egy nagy, közel egymillió New York-i nő bevonásával végzett vizsgálatban a preeclampsia prevalenciája 3,2% volt. Ennek az eseménynek az etnikai hovatartozással való összekapcsolása azt mutatta, hogy a kelet-indiai nőknél volt a legalacsonyabb a preeklampszia kockázata (1,4%), a mexikói nőknél pedig a legmagasabb (5,0%) . A franciaországi ECLAXIR vizsgálat kimutatta, hogy az afrikai származás a preeclampsia kockázati tényezője .
3. A preeclampsia kockázati tényezői és hajlamai
Az előrehaladott anyai korú nőknél több preeclampsia fordul elő, mint a fiatalabbaknál. Egy finnországi regiszteres vizsgálat kimutatta, hogy 35 éves kor alatt a preeclampsia aránya 6,4% volt, de a 35 évesnél idősebb nőknél ez az arány 9,4%-ra emelkedett . Ez a tanulmány emellett más összefüggéseket is azonosított a preeklampsziával, mint például a 25 feletti testtömegindex (BMI), valamint az anyai cukorbetegség és a krónikus magas vérnyomás nagyobb előfordulása. Ezt két közelmúltbeli tanulmány is megerősítette: az egyik 220 szaúd-arábiai beteget vizsgált, és kimutatta, hogy a terhességi cukorbetegségben szenvedő betegeknél a preeclampsia, valamint a koraszülés előfordulása jelentősen magasabb, a katari 2056 terhességet vizsgáló tanulmány pedig kimutatta, hogy a terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél a preeclampsia előfordulása 7,3%, a terhességi cukorbetegségben nem szenvedő nőknél pedig 3,8% volt. Ezzel szemben egy nagy norvég tanulmány, amely több mint 200, 1967 és 2008 között szülő nőt vizsgált, azt mutatta, hogy a preeklampszia aránya idővel jobban nőtt a fiatalabb, mint az idősebb nők körében . Egy másik, az Egyesült Államokból származó tanulmány kimutatta, hogy a terhességi magas vérnyomás, a korábbi terhességben előfordult preeclampsia, a 30 feletti BMI és az afroamerikai származás mind a szülés utáni késői preeclampsia előrejelzője volt, egy tajvani tanulmány pedig megerősítette, hogy az emelkedett BMI növelte a terhességi cukorbetegség, a preeclampsia és a koraszülés kockázatát. A tinédzser korú szüléseknél, amelyeket a ≤18 éves anyákként definiáltak, 8,9%-ban alakult ki preeclampsia, és a legerősebb összefüggések a 40 feletti BMI-vel és az emelkedett terhességi súlygyarapodással voltak . Így az emelkedett BMI és a terhességi cukorbetegség következetesen a preeklampszia kockázati tényezőjeként jelenik meg az anyáknál.
4. A preeklampszia következményei az anyára nézve
Bár a preeklampszia átmeneti jelenség, akut és hosszú távú jelentős következményei is vannak az ebben az állapotban érintett anyák számára. Az állapot jelentős halálozással jár, és a fekete nők 3,1-szer nagyobb valószínűséggel haltak meg ebben az állapotban, mint a fehér nők . A túlélő anyák esetében a preeklampsziának számos rövid és hosszú távú következménye van.
4.1. A preeklampszia rövid távú anyai következményei
4.1.1. Érrendszeri
A preeklampsziával szövődményes terhességen átesett nőknél fokozott a szülés előtti stroke kockázata . Ez a súlyos terhességi szövődmény összefüggésbe hozható volt a korábbi migrénes és terhességi cukorbetegséggel . A megnövekedett stroke-kockázat patofiziológiájába némi betekintést nyújtott egy 40 kezeletlen preeclampsiában szenvedő nő vizsgálatából, akiket 40 egészséges terhes nővel hasonlítottak össze . A kezeletlen preeclampsiában szenvedők megnövekedett szívtérfogatot és szívlökettérfogatot, valamint fokozott szisztémás érellenállást mutattak ki, amiből a szerzők arra következtettek, hogy a kezeletlen preeclampsiához társuló magas vérnyomás a megnövekedett szívtérfogat és a csökkent diasztolés funkcióval járó enyhe érszűkület következménye. Ezt egy nemrégiben végzett echokardiográfiás vizsgálat is megerősítette . Khalil és munkatársai egy szűrővizsgálatban kimutatták, hogy a preeklampsziát kialakító nőknél magasabb volt az aorta szisztolés vérnyomása és az artériás merevség, ami a terhesség első trimeszterétől kezdve nyilvánvaló . Ezenkívül a stroke kockázata nagyobb, ha a terhességhez akut mikroalbuminuria társul, preexisztáló vesebetegség hiányában, és az összefüggés még a megállapított kardiovaszkuláris rizikófaktorok kiigazítása után is fennáll .
4.1.2 . Nem vaszkuláris
A preeklampszia fázisában számos további klinikailag releváns nem vaszkuláris következményt észlelhetünk az anyára nézve, ami megerősíti, hogy a preeklampszia egy többszervi hatással járó szindróma. Az anyai vesefunkció romlása a szérum kreatinin 0,9 g/l fölé emelkedésének lehetőségével, májérintettség emelkedett májenzimekkel, tüdőödéma (különösen súlyos preeklampszia esetén), hematológiai zavarok, beleértve a trombocitopéniát, hemolízist és disszeminált intravaszkuláris koagulációt, neurológiai érintettség látászavarokkal, súlyos fejfájással és hyperreflexiával, valamint méhen belüli növekedéskorlátozással . A 3. trimeszterben preeclampsiában szenvedő nőknél szignifikánsan magasabb volt a szérum prokalcitonin, a C-reaktív fehérje (CRP) és a plazma D-dimer szintje, és ezek a hematológiai mutatók szignifikánsan magasabbak voltak a súlyos, mint az enyhe preeclampsiában szenvedő betegeknél . A nagyon korai koraszülés (32. terhességi hétnél rövidebb) aránya 21,2% volt a szövődménymentes preeclampsiában, szemben a korábbi krónikus magas vérnyomással szövődött preeclampsiában tapasztalt 37,2%-kal .
4.2 . A preeklampszia hosszú távú következményei az anyánál
A preeklampszia legtöbb hosszú távú következménye az anyánál érrendszeri. Smith és munkatársai nemrégiben megjelent tanulmányukban 118 kontroll és 99 preeclampsiás nő CVD eseményeinek összehasonlításával becsülték meg a preeclampsiával szövődményes terhességet követő 10 éves, 30 éves és élethosszig tartó szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázatát . A preeklampsziás nők 18,2%-ának és a kontroll nők 1,7%-ának volt magas a 10 éves kockázata (OR 13,08; 95%-os konfidenciaintervallum (Cl) 3,38-85,5), a preeklampsziás nők 31,3%-ának és 5.1%-ának volt magas a 30 éves kockázata (OR 8,43; 95% Cl 3,48-23,23), és a preeklamptikus nők 41,4%-ának és a kontroll nők 17,8%-ának volt magas a CVD élethosszig tartó kockázata (OR 3,25; 95% Cl 1,76-6,11). Davis és munkatársai megállapítják, hogy a preeclampsiával szövődményes terhességen átesett nőknél 4-szeres a későbbi kardiovaszkuláris betegségek kockázata .
A preeclampsziás nők későbbi életében is fokozott cerebrovaszkuláris kockázat áll fenn. Amikor 73 korábban preeclampsziás nő életkorát és a terhesség óta eltelt időt összevetették a kontroll nőkkel, a korábban preeclampsziás nők MRI-vizsgálatai szignifikánsan gyakoribb és súlyosabb fehérállományi agyi elváltozásokat mutattak . Ezt a megnövekedett cerebrovaszkuláris kockázatot 18 évvel a terhesség után egy több mint 3000 nőn végzett prospektív kohorszvizsgálatban mérték. Kimutatták, hogy a preeklampsziás nőknél a kiszámított 10 éves cerebrovaszkuláris betegség kockázatának esélyhányadosa 1,31 (95% CI: 1,11, 1,53) volt a preeklampszia nélküli nőkhöz képest . A szerzők azt javasolták, hogy a preeclampsia jobb előrejelzője lehet a jövőbeli cerebrovascularis betegségnek, mint más terhességgel összefüggő rendellenességek. Ezt egy svédországi országos vizsgálat is megerősíti, amely közel egymillió nőt vizsgált meg. A vizsgálat kimutatta, hogy az anyai cerebrovaszkuláris betegség kockázata a terhességi kor csökkenésével nőtt. A cerebrovaszkuláris betegség kockázati aránya 1,39 (95% CI 1,22-1,53) és 2,57 (95% CI 1,97-3,34) között mozgott a kis terhességi korban született anyák esetében.
Kvehaugen és munkatársai Norvégiában öt-nyolc évvel a szülés után 26, preeclampsiával komplikált terhességből származó anya és gyermek párost hasonlítottak össze komplikációmentes terhességből származó párokkal, és kimutatták, hogy az endothelfunkció mind az anyák, mind a gyermekek esetében jelentősen csökkent preeclampsia után, különösen, ha kis terhességi korú csecsemőkkel kombinálták. Ez magában foglalta az fMS-szerű tirozinkináz és a CRP mérését, amelyek a preeclampsiás csoportban emelkedettek voltak a kontrollokhoz képest. Ezeket a változásokat a csecsemőknél is megtalálták . A CRP összefüggésbe hozható az érrendszeri szövődményekkel, és ma már elfogadják és használják az érrendszeri sérülékenység markereként . Egy másik tanulmány a közelmúltban megerősítette a 2. trimeszteri antiangiogén fehérjék és a preeclampsia közötti kapcsolatot .
Ezek a vizsgálatok egyértelműen azt mutatják, hogy a preeclampsziás terhességnek kitett anyáknál magasabb a cerebrovascularis és cardiovascularis betegségek előfordulása. Bár nem végeztek vizsgálatokat a preeklampsziával összefüggésben szült nők esetleges kognitív károsodásáról, a megnövekedett cerebrovaszkuláris kockázatot és a fehérállományi elváltozások jelenlétét az MRI-vizsgálatokon több más vizsgálatban is összefüggésbe hozták ezzel a kimenetellel .
5. A preeklampszia rövid- és hosszú távú következményei az utódokra
A preeklampsziás anyák által született gyermekeknél számos kardiovaszkuláris és egyéb szövődményről számoltak be.
5.1. Kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris, kognitív és pszichiátriai
A preeklampsziának kitett gyermekek hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezőiről beszámoló vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise a kontrollokhoz képest 2,39 mm/Hg (95% CI: 1,74-3,05; ) magasabb szisztolés és 1,35 mm/Hg magasabb diasztolés vérnyomást (95% CI: 0,90-1,80; ) mutatott ki gyermek- és fiatal felnőttkorban. Ezeknek a gyermekeknek a BMI-je is szignifikánsan magasabb volt, de nem volt elegendő bizonyíték a lipidprofil vagy a glükóz-anyagcsere következetes eltérésének azonosítására. Egy ausztrál vizsgálat viszont azt mutatta, hogy a terhesség során hipertóniás rendellenességeken átesett nők utódainak 21 éves korukban 3,46 mm/Hg-mal magasabb volt a szisztolés vérnyomásuk és 3,02 mm/Hg-mal magasabb a diasztolés vérnyomásuk . Egy nagy brit kohorszban, amelyet a terhességet követő 9-12 éves korban vizsgáltak, és amely anya-utód párokat tartalmazott, Lawlor és munkatársai arról számoltak be, hogy a preeclampsiás nők utódainak 2,04 mm/Hg-mal magasabb volt a szisztolés vérnyomásuk még akkor is, amikor az elemzéseket az anyai és utód BMI, a nátriumbevitel és más lehetséges zavaró tényezők figyelembevételével kiigazították . Bár ezek a vérnyomásemelkedések szerénynek tűnnek, fontos szem előtt tartani, hogy a gyermekkori magas vérnyomás etiológiától függetlenül jelentős végszervi károsodást eredményezhet .
Tudva, hogy a magas vérnyomás növeli a stroke kockázatát, talán nem meglepő, hogy Kajantie és munkatársai arról számoltak be, hogy a preeclampsia a stroke fokozott kockázatával jár a felnőtt utódoknál . A stroke minden formájának nyers kockázati aránya azoknál az egyéneknél, akiknek az anyja preeclampsiás volt, 1,9 (1,2-3,0; ), azoknál pedig, akiknek az anyja terhességi hipertóniás volt, 1,4 (1,0-1,8: ) volt.
Fugelseth et al. arról számolt be, hogy 45, preeclampsiával szövődményes terhességből született gyermeknek szignifikánsan kisebb szíve, megnövekedett szívfrekvenciája és megnövekedett késői diasztolés sebessége (A-hullám, a mitrális billentyű csatolásánál) volt, ami alátámasztja azt a következtetést, hogy a preeclampsiás anyák utódainak kardiovaszkuláris fenotípusa megváltozik .
A kognitív képességek életkorhoz kötött változását a terhesség alatt hipertóniás anyák utódainál egy finnországi csoport vizsgálta. Kimutatták, hogy a hipertóniával szövődményes terhesség után született férfiak 68,5 évesen 4,36 ponttal alacsonyabb értéket értek el az összes kognitív képességben (95% CI, 1,17-7,55). A teljes kognitív képességekben is nagyobb visszaesést mutattak . Mivel ez a vizsgálat a katonai erők körében készült, a nőket nem vonták be a vizsgálatba. A közelmúltban egy ausztrál tanulmány megerősítette ezt az összefüggést. A verbális képességeket 10 éves korban a Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R), a nonverbális képességeket pedig a Raven-féle színes progresszív mátrixokkal (CPM) vizsgálták. Az anyai magas vérnyomással vagy preeclampsiával komplikált terhességek utódainak átlagos PPVT-R pontszáma 1 volt.83 () ponttal lassabbak, mint a normotenzív terhességből származó gyermekek, és nem volt szignifikáns összefüggés az utódok neme és a PPVT-R vagy CPM pontszámok között. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az anyai terhességi hipertóniás megbetegedések az utódok verbális képességeinek kis mértékű csökkenésének kockázati tényezői.
A preeclampsziás anyák gyermekei pszichiátriai zavarokban is szenvednek. Egy másik, Tuovinen és munkatársai által Finnországban végzett vizsgálat kimutatta, hogy a proteinuria nélküli hipertóniával szövődményes terhességben született női utódoknál 1,19-szer nagyobb volt a mentális zavarok kockázata (CI: 1,01-1,41, ), és hasonlóan szignifikánsan nőtt a hangulati és szorongásos zavarok kockázata (CI: 1,11-1,88, ) . Ezzel szemben a preeclampsia a férfi utódoknál a mentális zavarok alacsonyabb kockázatával járt együtt. Ugyanez a csoport korábban arról számolt be, hogy a preeclampsiával szövődményes primiparous terhesség a gyermekek nemétől függetlenül az utódok későbbi depresszív tüneteivel járt együtt .
5.2 . A preeklampszia egyéb szövődményei az utódokban
Ozkan és munkatársai arról számoltak be, hogy a preeklampsziás anyák egy csoportjától született koraszülötteknél a bronchopulmonális diszplázia előfordulása 38,5% volt, és jelentősen magasabb volt, mint a normotenzív anyáknál, amelyről 19,5%-ot jelentettek . Bizonyos bizonyítékok arra is utalnak, hogy ha a terhességhez az anya korábbi krónikus magas vérnyomása társul, akkor számos további strukturális születési rendellenesség fordulhat elő . Így a preeklampszia lényegesen több következménnyel járhat a korábbi kardiovaszkuláris betegségben szenvedő anyák gyermekeire nézve.
Érdekes módon Wikström és munkatársai kimutatták, hogy a placenta működési zavarainak intergenerációs ismétlődése van, úgy, hogy a kis terhességi korban (SGA) született anyák aránytalanul és jelentősen szenvedtek preeclampsiában, placenta szakadásban, spontán koraszülésben és halvaszületésben . Azokkal a szülőkkel összehasonlítva, akik nem SGA-nak születtek, a preeklampszia kockázata több mint háromszorosára nőtt, ha mindkét szülő SGA-nak született, míg ha csak az anya született SGA-nak, a megfelelő kockázat 50%-kal nőtt. A terhességi korhoz képest kicsi csecsemők aránya 50,7%-ra emelkedett preeclampsiában, szemben a kontrollok 5%-ával .
6. Az anyáról gyermekre való átvitel feltételezett mechanizmusai
A fő útvonalak, amelyeken keresztül a preeclampsia az érrendszeri kockázat módosítására szolgál, úgy tűnik, a hipoxia, az antiangiogenezis, az endotheldiszfunkció és az immunrendszer módosulása. Úgy tűnik, hogy ezek az útvonalak külön-külön, szinergikusan vagy kumulatív módon megváltoztatják a méhen belül preeclampsziás környezetnek kitett utódok epigenetikai potenciálját, ami a születés után megváltozott vaszkuláris fenotípushoz vezet.
6.1. Csökkent méhperfúzió és hipoxia
A méhen belüli preeklampsziás környezet kulcsfontosságú jellemzője a magzat-placenta egység csökkent méhperfúziója, ami hipoxiához és a placenta reaktív oxigénfajok (ROS) és citokinek felszabadulásához vezet. A szisztémás oxidatív és gyulladásos állapot progressziója a placenta antiangiogén faktorok túlzott expressziójából ered, amelyek gátolják a terhességgel kapcsolatos normális angiogenezist és hozzájárulnak a szisztémás endotheldiszfunkcióhoz. Így a preeclampsziás anyák utódai a placenta elégtelenségének és hipoxiájának környezetében fejlődnek, a keringő gyulladásos és antiangiogén faktoroknak kitéve. Ezek megváltoztatják az érbetegségek hosszú távú kockázatát, valószínűleg olyan mechanizmusok aktiválásával, amelyek csökkentik az endothel transzkripciós aktivitását vagy megváltoztatják az érrendszeri génexpressziót. Így a korai terhességben a rendellenes placentáció tekinthető a preeclampsia szindróma későbbi kialakulásához vezető kulcsfontosságú patológiai inzultusnak .
Állatkísérletekben a méh artériás perfúziós nyomás (RUPP) és a véráramlás mechanikus csökkentése patkányokban a vemhesség 14. és 19. napja között teljes preeclampsia-szerű fenotípust idéz elő, beleértve a vérnyomás emelkedését, a veseartéria áramlásának változását , és az endothelfüggő relaxáció diszfunkcióját . Ezt követően endothelialis mikropartikulumok szabadulnak fel, amelyek a proangiogén faktorok, a placenta növekedési faktor (PIGF) és a vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF) kötődését eredményezik. A RUPP időzítésének változatai (korai versus késői terhesség) azt mutatták, hogy a perfúziós rendellenességeknek való korai kitettség kritikusnak tűnik az utódok vérnyomásprogramozásának megváltoztatása szempontjából . E modell előnyeinek és hátrányainak áttekintése nemrégiben jelent meg .
A preeklampsziában fennmaradó korai placentáris elégtelenség jelentős hipoxiás környezethez vezet. Lai és munkatársai kimutatták, hogy normális placentációjú egereknél, amelyek jelentős hipoxiának vannak kitéve, az IL-10 interleukin korai terhességből származó hiányával párosulva, preeclampsiához hasonló tünetek alakulnak ki, beleértve a magas vérnyomást, proteinuriát, vese patológiát és méhen belüli növekedési korlátozást . Mivel ezeknek a preeclampsia-szerű tünetekkel komplikált terhességeknek az utódai nem mutattak vérnyomás-emelkedést, úgy gondolják, hogy a hipoxia önmagában nem elegendő ahhoz, hogy az utódok vérnyomásváltozását okozza, de kiválthatja azt, amit ma “preeclampsia-kaszkádnak” neveznek .
6.2. Endothelialis diszfunkció és csökkent angiogenezis
A korai placentáris elégtelenséggel és hipoxiával együtt az endothelialis diszfunkció jelentős patofiziológiai mechanizmus, amely a preeclampsia szindróma kialakulásához vezet . Továbbá, ha már kialakult, az endothelfunkció a korábbi preeclampsiában szenvedő nőknél is károsodott marad . A szisztémás endotheldiszfunkció méhen belüli fejlődésre gyakorolt hatása olyan egérmodellekben mutatható ki, amelyeket genetikailag manipuláltak az endothelialis nitrogén-oxid-szintáz (eNOS) szisztémás gátlása érdekében . Amikor ezeket az egereket vad típusú hímekkel párosítják, hogy eNOS-heterozigóta utódokat hozzanak létre, ezeknek az utódoknak felnőttkorban magasabb a vérnyomásuk, mint a vad típusú anyák és eNOS-knockout apák genetikailag hasonló utódainak. Ez a különbség kiemeli az anyai endotheldiszfunkció hatását az utódok későbbi vérnyomás-rendellenességeinek méhen belüli kialakulására.
A nitrogén-oxid csökkent elérhetőségéhez és az azt követő endotheldiszfunkcióhoz közvetlenül kapcsolódnak az angiogén faktorok változásai. A keringő antiangiogén faktorok emelkedését kulcsfontosságú lépésnek tekintik a méhlepény elégtelenségét kiváltó eseményből a preeclampsia kialakulásában. Az angiogenetikai rendellenességek tartós fennállása az utódokban feltehetően szintén tartós endothelialis diszfunkcióhoz vezet az élet későbbi szakaszában . Állatmodellekben Maynard és munkatársai a preeclampsia Sprague-Dawley patkány modelljét fejlesztették ki, amely a terhesség 8-9. napján a placentáris növekedési faktor kompetitív kötőanyagának, az sFlt-1-nek adenovírus vektoros beadásán alapul . Ezeknél a transzfektált patkányoknál magas vérnyomás, súlyos proteinuria és glomeruláris endoteliózis alakult ki. Lu és munkatársai azt is kimutatták, hogy az sFlt-1-tel transzfektált egerek hím utódainál a vérnyomás tartósan emelkedett az élet 1. napjától kezdve . Petrozella és munkatársai szerint az sFlt-1, valamint az oldható endoglin (sEng) fehérjék szerepet játszanak a humán preeklampsziában . A placentából diffúz endotélsérülésre válaszul felszabaduló faktorok jelentős hatással vannak az anyai érrendszerre. Bár a placenta normálisan termel sFlt-1-et és sEng-et, ezek a faktorok nagyobb mennyiségben termelődnek a hipoxiás placentából a preeclampsia által érintett terhességekben, és kölcsönhatásba lépnek a PIGF-fel és a VEGF-fel a preeclampsia kialakulására ítélt nőknél. A szerzők szerint az antiangiogén környezetet legjobban az sFlt1 : PIGF arány tükrözi, amely véleményük szerint pillanatképet ad az antiangiogén egyensúlyhiányról . LaMarca és munkatársai nemrégiben arról számoltak be, hogy a RUPP a terhesség alatt stimulálja az angiotenzin II I. típusú receptort, és hangsúlyozták, hogy e receptor stimulálása fontos szerepet játszik a preeclampsiában .
6.3. A mikropartikulumok szerepe
Az endotélkárosodás mértékének közvetlen értékeléséhez szükség lehet az endotél mikropartikulumok (EMP) számszerűsítésére. Ezek szubmikroszkopikus méretű, membránszerű részecskék, amelyek az endotélsejtek faláról a károsodáskor leválnak, és amelyek a plazmában fluoreszcens antitest-jelöléssel azonosíthatók, és áramlási citometriával számszerűsíthetők. Súlyos preeclampsiában szenvedő nőknél a normotenzív terhes nőkhöz és a nem terhes nőkhöz képest nagyobb számú mikropartikulumot figyeltek meg . A CD31+/42, CD105 és CD62E+ endothelialis mikropartikulumok mind megemelkedtek a preeclampsiás nőkben, és az első kettő a sejtek apoptózisához kapcsolódik. Ezek pozitív korrelációt mutattak ki az sFlt1 : PIGF aránnyal is, ami arra utal, hogy az antiangiogenezis az endotélsejtek apoptózisával függ össze. Funkcionális szempontból González-Quintero és munkatársai preeclampsiás nőknél kimutatták, hogy a CD31+/42 és CD62E+ EMP szintje szignifikánsan korrelált az artériás középnyomással és a proteinuria romló szintjével . Mások ezen EMP-k késleltetett kiürüléséről számoltak be akár 1 héttel a szülés után, ami alátámasztja azt az elméletet, hogy a preeclampsiás nőknél az endothel károsodása fennmarad, és összefüggésben állhat annak hosszú távú következményeivel .
6.4. A gyulladás szerepe
Noha a pontos komponensek, amelyek a preeclampsiás nő endotélkárosodására válaszul mikropartikulumok felszabadulását váltják ki, nem ismertek, egyesek proinflammatorikus citokinekre gyanakodtak, mivel ezekről ismert, hogy endotélaktivátorok. A citokinek, mint például a tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) és az IL-1, emelkedettnek bizonyultak preeclampsiában . A közelmúltban tárgyalták a TNF-α szerepét az SFlt-1 növekedésének közvetítésében placentáris iszkémia hatására . Freeman és munkatársai nemrégiben megerősítették ezeket a megfigyeléseket, és emellett beszámoltak az IL-6/IL-10 arány jelentős emelkedéséről olyan nőknél, akik húsz évvel korábban preeclampsiában szenvedtek, ami a gyulladásos változások perzisztenciáját mutatja . A preeklampsziás nők méhlepényszövetének génexpresszióját összehasonlítva a szívbetegség erős családi kórtörténetével rendelkező nők szövetével, az immunfunkcióval és a gyulladásos válaszokkal kapcsolatos gének hasonlóan kifejeződtek ebben a 2 állapotban . E megállapítások miatt a preeklampsziát intenzív szisztémás gyulladásos környezetként jellemezték . Mivel az autoimmun betegségben szenvedő nőkről ismert, hogy fokozott a szindróma kialakulásának kockázata, a széles körű endotheldiszfunkció egyik kiváltó oka valóban a preeclampsia során fellépő immun- és gyulladásos modulációk lehetnek. Érdekes módon a preeklampsziás terhesség után született újszülötteknél is emelkedett az IL-8 és a természetes ölősejtek (NK) szintje, csökkent T-sejtfunkció mellett .
6.5. Epigenetikai moduláció
Még mindig csak korlátozottan értjük, hogy a csökkent méhperfúzió és a hipoxia hogyan segíti elő a gyulladásos citokinek felszabadulását és hogyan zavarja meg az antiangiogén faktorokat, ami szisztémás endothelialis és vaszkuláris diszfunkcióhoz vezet. Az ezen érrendszeri változások örökölhetőségét alátámasztó javasolt hipotézis az epigenetikus programozással kapcsolatos, amelynek során bizonyos gének – például az eNOS-t vagy a gyulladásos modulátorokat kódoló gének – polimorfizmusait kedvezőtlen expozíciók, köztük a korai placentáris elégtelenség vagy a hipoxia aktiválják. Ez az aktiváció aztán a downstream citokinek vagy antiangiogén fehérjék transzkripciós funkciójának megváltozásához vezethet. Az endotélkárosodás mértéke ma már számszerűsíthető az EMP-k révén, ami a jelenlegi és a jövőbeli kardiovaszkuláris kockázatok biomarkereként szolgálhat .
7. A vakfolt enyhítése az egészségügyi rendszerben
A preeklampszia egészségügyi következményei az anyára nézve olyan egyértelműek, hogy egy nemrégiben készült áttekintés szerint ez az állapot jobb előrejelzője lehet az anya jövőbeli érrendszeri kockázatának, mint a terhességgel összefüggő magas vérnyomás vagy cukorbetegség . Ez az áttekintés emellett hangsúlyozza, hogy jelentős egészségügyi következményekkel járnak a preeklampsziás anyától születetteknél. Szerencsére ma már jelentős intézkedéseket lehet tenni az érrendszeri események kockázatának csökkentése érdekében, ha bármely életkorú egyénről ismert, hogy az olyan szervek, mint az agy és a szív érrendszeri megbetegedésének fokozott kockázatának van kitéve . Ezek az intézkedések magukban foglalhatják a vérnyomás proaktív megfigyelését, és szükség esetén a magas vérnyomás kezelését, valamint olyan életmódbeli változtatásokat, amelyek enyhíthetik ezt és más szövődményeket. A legújabb szakirodalom például azt mutatja, hogy a napi teljes fizikai aktivitás magasabb szintje véd a kognitív hanyatlás és az agysorvadás ellen . Nem ismerünk azonban olyan szisztematikus erőfeszítést, amelynek célja a preeklamptikus anyák utódainak tájékoztatása arról, hogy fokozott az érrendszeri szövődmények kockázata, és proaktív módon szoros nyomon követést kínálna számukra. Megfigyelésünk szerint az érbetegségben szenvedő betegek általában nincsenek tisztában anyjuk egészségi állapotával a terhesség alatt és a szülés idején. Ezt az információt hozzáférhetővé kell tenni számukra, de ezt az elfogadott etikai keretek között kell megtenni, beleértve az anya előzetes beleegyezését az információ rendelkezésre bocsátásához. Ez azt is feltételezi, hogy az a személy, akinek az anyja preeklamptikus volt, szeretné tudni ezt az információt. Amint ezeket a határokat tiszteletben tartják és ellenőrzik, az elektronikus orvosi nyilvántartások megjelenése megkönnyítheti ezt a feladatot, bár ez nem mindenhol áll rendelkezésre. Addig is azt javasoljuk, hogy a gyermekorvosok, háziorvosok és más egészségügyi szakemberek javasolják a rájuk bízottaknak, hogy keressék meg ezt az információt, és tegyék az állandó egészségügyi nyilvántartásuk részévé. Amint kiderül, hogy preeklamptikus terhesség terméke, az egyénnek azt kell tanácsolni, hogy kövesse nyomon az érrendszeri rizikófaktorokat, és tartsa a kapcsolatot az egészségügyi szolgáltatókkal, hogy részesüljön a megelőző intézkedések előnyeiből. Ahogy ez az áttekintés is mutatja, ennek elmulasztása jelentős következményekkel járhat.
Összeférhetetlenség
A szerzők egyike sem áll összeférhetetlenségben, amiről be kellene számolnia.