Páciensek száma
1. táblázat.
1. táblázat. A mérsékelt sztenózisú betegek alapjellemzői a kezelési csoport szerint.
A 70 százaléknál kisebb szűkületű, összesen 2267 beteget osztottak be véletlenszerűen a kezelési csoportokba. A kezelési csoportba sorolásra vakon vizsgáló bizottság 41 beteget (1,8%) kizárt, mert nem feleltek meg a belépési kritériumoknak; a 41 beteg közül 24-en endarterektómiát végeztek, mert a központi angiográfiás vizsgálat szerint a szűkület 70 százaléknál nagyobb volt, 11 betegnél nem volt angiográfiásan kimutatható a szűkület, 3 betegnél nem volt megfelelő iszkémiás esemény, 2 beteg nem adott tájékozott beleegyezést, 1 betegnél pedig a randomizálás után nem állt rendelkezésre információ. A fennmaradó 2226 alkalmas beteget (1118-at orvosi kezelésre, 1108-at pedig műtéti kezelésre jelöltek ki) minden elemzésbe bevonták. A kezelési csoportok jól kiegyensúlyozottak voltak az alapjellemzők tekintetében (1. táblázat).
A 858 jogosult beteg 50-69 százalékos szűkületű volt (428 az orvosi terápiás csoportban és 430 a sebészi terápiás csoportban); 1368-nak 50 százaléknál kisebb volt a szűkülete (690 az orvosi terápiás csoportban és 678 a sebészi terápiás csoportban). Az alacsony-közepes szűkületű (<50 százalék) betegek között 425 olyan beteg volt (213 az orvosi-terápiás csoportban és 212 a sebészi-terápiás csoportban), akiknél az angiográfiás vizsgálatot követően 30 százaléknál kisebb szűkületet találtak. Ezeket a betegeket bevonták az itt közölt összes elemzésbe. Az ezekkel az úgynevezett enyhe szűkületű betegekkel és azok nélkül végzett elemzések nem különböztek jelentősen.
Megkövetés
Az összes beteg átlagos követési ideje öt év volt. Hat beteg (öt a sebészi terápiás csoportban és egy a gyógyszeres terápiás csoportban) 36 hónapos medián után veszett el a követésből. A betegek 99,7 százalékánál teljes körű adatok álltak rendelkezésre a kimenetelre vonatkozó eseményekről. Mind az 1818 túlélő beteg (911 az orvosi-terápiás csoportban és 907 a sebészi-terápiás csoportban) 1997-ben esett át a végső értékelésen.
Kereszthalál
A véletlenszerűen műtétre kijelölt 1108 beteg közül 21-nél (1,9%) nem végezték el az endarterectomiát: 12 beteg visszavonta beleegyezését, 6 betegnél orvosi komplikációk léptek fel, 3 betegnél pedig a sebészek úgy döntöttek, hogy nem végzik el az endarterectomiát. Valamennyiüket végig követték a vizsgálat során, és minden elemzésbe bevonták őket, kivéve azokat, amelyek a perioperatív morbiditás és mortalitás kiszámítását tartalmazzák.
A gyógyszeres terápiás csoportban 1118 betegből 88-nál (7,9 százalék) végeztek endarterectomiát a protokollban meghatározottak szerint, miután angiográfiával igazolták a szűkület 70 százalékos vagy annál nagyobb mértékű progresszióját; további 34-nél (3,0 százalék) ipsilaterális stroke után végeztek endarterectomiát. Csak 78 esetben (7,0 százalék) végeztek a protokollban nem előírt endarterectomiát, gyakran a betegek vagy kezelőorvosaik kérésére. E 78 beteg adatainak cenzúrázása a keresztezéskor nem volt hatással a következtetéseinkre.
Az orvosi kezelés
Az előírt orvosi kezelés hasonló volt a két csoportban. A vizsgálat során mindkét csoportban 96-99 százalék volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknek antitrombotikus gyógyszereket (főként aszpirint) írtak fel. Az alaphelyzetben a betegek 37 százaléka napi 650 mg vagy annál több aszpirint szedett, 11 százalékuk pedig 325 mg-nál kevesebbet. A végső nyomon követési értékeléskor 31 százalékuk szedett napi 650 mg vagy annál több aszpirint. A vérnyomáscsökkentő gyógyszereket az orvosi kezelésre kijelölt betegek 60 százaléka szedte a kiindulási időpontban, a műtétre kijelölt betegek 61 százaléka; ez az arány a vizsgálat végére mindkét csoportban 68 százalékra emelkedett. Lipidcsökkentő gyógyszereket az orvosi terápiás csoportban a betegek 16 százalékának, a műtéti terápiás csoportban pedig 13 százalékának írtak fel a kiindulási időpontban, ez az arány mindkét csoportban 40 százalékra emelkedett. Szívgyógyászati gyógyszereket kezdetben az orvosi terápiás csoport 39 százaléka, a sebészeti terápiás csoport 41 százaléka szedett; ez az arány a vizsgálat végére mindkét csoportban 52 százalékra emelkedett.
Amikor a vizsgálat adatközpontjában végzett vérnyomás-monitorozás 90 mm Hg vagy annál magasabb diasztolés értéket, 160 mm Hg vagy annál magasabb szisztolés értéket vagy mindkettőt azonosított két egymást követő klinikai látogatáson, levelet küldtek a neurológusoknak abba a központba, ahol a beteget követték, figyelmeztetve őket a beteg magas vérnyomására. A hipertónia gyakorisága a vizsgálat során mindkét kezelési csoportban 15 százalékról 10 százalékra csökkent.23
Perioperatív morbiditás és mortalitás
Az endarterektómiára véletlenszerűen összesen 1108 beteget jelöltek ki; közülük 21-en csak gyógyszeres kezelést kaptak, és 1087-en endarterektómiára került sor. A randomizálás és az endarterectomia között egy retina stroke következett be; haláleset nem volt. A randomizálás és az endarterektómia között átlagosan két nap telt el. Az endarterectomia három betegnél nem volt teljes.
Az endarterectomiát követő 30 napban az 1087 endarterectomián átesett beteg közül 73-an (6,7%) szenvedtek stroke-ot vagy haltak meg. Negyvenhárom (4,0 százalék) nem rokkantságot okozó stroke-ot kapott (Rankin-szcore, <3), 17 (1,6 százalék) nem halálos, rokkantságot okozó stroke-ot kapott (Rankin-szcore, ≥3), és 13 (1,2 százalék) meghalt (7 stroke, 3 sebszövődmény, 2 szívinfarktus, és 1 hirtelen a 3. napon). A randomizálást követő 32 napban 27 orvosilag kezelt beteg (2,4 százalék) szenvedett stroke-ot vagy halt meg; 1,4 százalékuknál volt rokkantságot okozó stroke vagy halt meg. A műtéttel összefüggő nettó kockázatnövekedés 30 napon belül 4,3 százalék volt bármely stroke vagy halálozás esetén, és 1,4 százalék a rokkantságot okozó stroke vagy halálozás esetén. A műtéti terápiás csoport nyolc betegénél, akiknél a stroke súlyossága 90 napra rokkantságról nem rokkantságra csökkent, így a perioperatív rokkantságot okozó stroke és halálozás aránya 2,0 százalék volt.
Következményes események
2. táblázat.
2. táblázat. A kezelés sikertelenségi arányok az ötéves követés során, a kezelés sikertelenségét meghatározó esemény szerint, mérsékelt szűkületben szenvedő betegeknél.
A 2. táblázat a kezelés sikertelenségének ötéves kockázatát mutatja, hat kritériumcsoport szerint meghatározva, a szűkület súlyosságának minden egyes kategóriájában (50-69% vs. <50%). A bármely halálos vagy nem halálos ipsilaterális stroke elsődleges elemzésében az 50-69 százalékos szűkületű betegek ötéves sikertelenségi aránya 22,2 százalék volt a gyógyszeresen kezelt betegeknél és 15,7 százalék a sebészileg kezelt betegeknél (P=0,045). A 6,5 százalékpontos abszolút különbség 29 százalékos relatív kockázatcsökkenésnek felelt meg (95 százalékos konfidenciaintervallum, 7-52 százalék); 15 beteget kellett volna endarterektómiával kezelni ahhoz, hogy öt év alatt egy ipsilaterális stroke-ot megelőzzünk. Az 50 százaléknál kisebb szűkületű betegek esetében a megfelelő ötéves sikertelenségi arány 18,7 százalék volt a gyógyszeresen kezelt betegeknél és 14,9 százalék a sebészileg kezelt betegeknél (P=0,16).
Ez a minta a kezelés sikertelenségének mind a hat definíciója esetében fennállt. Az 50-69 százalékos szűkületű betegek nagyobb kockázatnak voltak kitéve az orvosi kezelés során, és nagyobb hasznot húztak a műtétből, mint az 50 százaléknál kisebb szűkületű betegek. Az 50-69 százalékos szűkületű betegek esetében a Mantel-Haenszel chi-négyzet teszt mind a hat definíció esetében elérte vagy megközelítette a statisztikai szignifikanciát. Az 50 százaléknál kisebb szűkületű betegek esetében soha nem közelítette meg a szignifikanciát.
1. ábra.
1. ábra. Az eseménymentes túlélés Kaplan-Meier-görbéi a súlyos és mérsékelt szűkületű betegek körében.
A görbék a bármilyen súlyosságú ipsilaterális stroke (bal oldali panelek) és a rokkantságot okozó ipsilaterális stroke (jobb oldali panelek) elkerülésének valószínűségét mutatják a 70-99 százalékos (fent), 50-69 százalékos (középen) és 50 százaléknál kisebb (lent) carotisszűkületű betegek körében, akiket véletlen besorolás szerint carotis endarterectomiára (sebészi terápiás csoport) vagy kizárólag orvosi kezelésre (orvosi terápiás csoport) jelöltek ki. A túlélési görbék összehasonlítására használt Mantel-Haenszel khi-négyzet teszt P-értékei is láthatóak, az egyes görbék 95 százalékos konfidenciaintervallumával (CI) és a konfidenciaintervallumok közötti átfedéssel, amelyet színes sávok jeleznek. A panelek alatti számok az egyes csoportokban azon betegek számát jelzik, akik a követés egyes éveiben még mindig veszélyeztetettek voltak. Ezeket az elemzéseket a kezelési szándék elvének megfelelően végeztük, és tartalmazzák azokat a betegeket is, akik átálltak a másik kezelésre. A gyógyszeresen kezelt betegek túlélési görbéi szignifikánsan különböznek a szűkület három súlyossági csoportja között (P=0,02 az összes ipsilaterális stroke és P<0,001 a rokkant ipsilaterális stroke esetében); a sebészileg kezelt betegek görbéi nem különböznek szignifikánsan (P=0,58, illetve P=0,51).
Az 1. ábra az eseménymentes túlélés görbéit mutatja. A 70 százalékos vagy annál nagyobb szűkületű, bevont betegek körében a görbék 95 százalékos konfidenciaintervallumai mindig külön maradnak, függetlenül attól, hogy a kérdéses kimenetel bármilyen súlyosságú stroke vagy rokkantságot okozó stroke. Az 50-69 százalékos szűkületű betegek körében a bizalmi intervallumok minden alkalommal kissé átfedik egymást. Az átfedés nagyobb a rokkantságot okozó stroke esetében, mint bármilyen stroke esetén. Az 50 százaléknál kisebb szűkületű betegek körében a konfidenciaintervallumok teljesen átfedik egymást. A bizalmi intervallumok növekvő átfedése egybeesik a nagyobb P-értékekkel, ami csökkenő szignifikanciát jelez.
2. ábra.
2. ábra. Az ipszilaterális stroke kockázatának változása az idő múlásával, a szűkület súlyossága és a kezelési csoport szerint.
A görbék az ipsilaterális stroke kockázatát mutatják a következő egy év során azon betegek körében, akiknek a randomizáció óta nem volt ipsilaterális stroke-juk. Külön számításokat végeztünk 10 naponként a randomizálástól a követés hatodik évéig az 50-69 százalékos szűkületű betegek (A panel) és a 70-99 százalékos szűkületű betegek (B panel) esetében.
A sebészileg kezelt betegek körében az ipsilaterális stroke kockázata az endarterectomiát követő 10 napon belül évente körülbelül 2 százalékra csökkent (2A ábra és 2B ábra). A gyógyszeresen kezelt betegek körében az ipsilaterális stroke kockázata, amely közvetlenül a kezdeti iszkémiás esemény után volt a legmagasabb, két-három éven belül fokozatosabban, évente körülbelül 3 százalékra csökkent. Ez mind a mérsékelt szűkületű (50-69 százalékos), mind a súlyos szűkületű (70-99 százalékos) betegek esetében igaz volt.
3. táblázat.
3. táblázat. Halálozás a mérsékelt szűkületű betegek körében, ok és kezelési csoport szerint. 4. táblázat.
4. táblázat. Az első stroke típusa és súlyossága a randomizálás után a mérsékelt sztenózisú betegek körében, kezelési csoport szerint. 5. táblázat.
5. táblázat. Az első ipsilaterális stroke vagy egyéb esemény típusa az ötéves követés során a mérsékelt szűkületű betegeknél, a kezelési csoport szerint.
A szűkület decilisek szerinti másodlagos elemzés nem mutatta ki az előnyök gradiensét. A halálozások ok szerinti megoszlása (3. táblázat) nem különbözött jelentősen a két kezelési csoport között. Az első stroke-ok területét és súlyosságát a 4. táblázat mutatja. Az első ipsilaterális stroke típusai öt év múlva hasonlóak voltak a két csoportban (5. táblázat). A lacunaris stroke az események 6,8, illetve 4,1 százalékát tette ki az orvosi, illetve a műtéti terápiás csoportban; a cardioembóliás eredetű stroke az események 8,4, illetve 4,8 százalékát tette ki.
Rizikótényezők
Az 1. táblázatban felsorolt összes alapjellemző egyváltozós elemzése hét olyan jellemzőt azonosított, amelyek megduplázták a stroke vagy a halálozás perioperatív kockázatát (P<0,05). Ezek a kockázati tényezők és a perioperatív stroke vagy halálozás bármelyikének relatív kockázata a következők voltak: kontralaterális carotis elzáródás (relatív kockázat, 2,3; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,1-5,1), bal oldali carotis betegség (relatív kockázat, 2.3; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,4-3,8), napi 650 mg-nál kevesebb aszpirin szedése (relatív kockázat, 2,3; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,3-3,9), szívinfarktus vagy angina pectoris hiánya a kórtörténetben (relatív kockázat, 2.2; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,3-3,8), a komputertomográfián vagy mágneses rezonanciás képalkotáson a szűkült artériával ipsilaterálisan jelenlévő elváltozás, amely miatt a beteg a randomizáláson átesett (relatív kockázat, 2.0; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,2-3,1), cukorbetegség a kórtörténetben (relatív kockázat, 2,0; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,2-3,1) és 90 mm Hg feletti diasztolés vérnyomás (relatív kockázat, 2,0; 95 százalékos konfidenciaintervallum, 1,1-3,3). Az egyéb kockázati tényezők, beleértve a nemet és az életkort, statisztikailag nem voltak szignifikánsak.
Aox regressziós elemzés négy jellemzőt azonosított, amelyek a műtét nagyobb hosszú távú előnyével járnak együtt: férfi nem, nemrégiben bekövetkezett stroke, nemrégiben kialakult féloldali tünetek, és napi 650 mg vagy több aszpirin szedése. Az 50-69 százalékos szűkületű betegek között 12 volt azoknak a betegeknek a száma, akiket endarterektómiával kellett kezelni egy bármilyen súlyosságú ipsilaterális stroke megelőzéséhez, és 16 volt azoknak a betegeknek a száma, akiket kezelni kellett egy rokkantságot okozó stroke megelőzéséhez férfiak esetében; a megfelelő számok a nők esetében 67 és 125, a közelmúltban stroke-ot kapott betegek esetében 10 és 13, a tranziens iszkémiás rohamokkal járó betegek esetében 27 és 59, a közelmúltban hemiszferikus tüneteket mutató betegek esetében 11 és 16 (szemben a csak retinális tüneteket mutató betegek negatív előnyével), a napi 650 mg vagy annál több aszpirint szedő betegek esetében 7 és 14, a kevesebb vagy egyáltalán nem szedő betegek esetében pedig 125 és 44 voltak.
A nők körében a jelentős előny hiánya a stroke viszonylag alacsony kockázatával magyarázható. Az 50-69 százalékos szűkületű betegek körében az ipsilaterális stroke kockázata öt év múlva az orvosilag kezelt csoportban a nőknél 15 százalék volt, szemben a férfiak 25 százalékával. Az endarterektómia ezt a kockázatot a nőknél 14 százalékra, a férfiaknál 17 százalékra csökkentette.
Hosszú távú eredmények a súlyos szűkületben szenvedő betegek körében
3. ábra.
3. ábra. Az eseménymentes túlélés Kaplan-Meier-görbéi az endarterectomiát követően 326 súlyos szűkületben szenvedő beteg körében.
A görbék az esemény elkerülésének valószínűségét mutatják, a kimeneti esemény négy különböző definíciója szerint, azon 70-99 százalékos szűkületű betegek körében, akiknél carotis endarterectomiát végeztek. A pontbecslések az egyes események kockázatát mutatják 30 nappal, 5 évvel és 8 évvel a műtét után. A 30 napos ipsilaterális stroke rokkantsági kockázata magában foglalja az összes perioperatív halálesetet és rokkantsági stroke-ot. Az ipsilaterális stroke, bármely stroke és bármely stroke vagy halálozás kockázata magában foglalja az összes perioperatív halálesetet és bármely típusú stroke-ot.
A 326, 70 százalékos vagy annál nagyobb tüneteket okozó szűkületben szenvedő beteget, akiknél endarterektómiát végeztek, átlagosan nyolc évig követték. A kimenetelre vonatkozó teljes körű adatok 98,8 százalékuk esetében álltak rendelkezésre; négy beteg elveszett a késői követés során. A Kaplan-Meier túlélési görbék (3. ábra) az ipsilateralis stroke és a bármilyen súlyosságú stroke kockázatát mutatják ezeknél a betegeknél 30 naptól 8 évig.