Abstract
A Hashimoto-thyreoiditis (HT) és a Graves-kór (GD) a pajzsmirigyet érintő 2 leggyakoribb autoimmun betegség. A kettő közötti kapcsolat összetett és nem tisztázott egyértelműen. Az elmélet szerint a HT és a GD 2 különálló betegségfolyamat a genomvizsgálatok által kimutatott egyedi genetikai különbségek miatt. Másrészt a HT és a GD egypetéjű ikrekben és ugyanazon családon belül való előfordulása alapján úgy tekintették, hogy ugyanannak a spektrumnak a 2 végét képviselik. Ez az esetismertetés 3 olyan beteget ír le, akiknél mind GD, mind HT miatt thyreotoxicosis alakult ki. A kezdeti megjelenés a GD okozta thyreotoxicosis volt, amelyet pajzsmirigyellenes gyógyszerekkel kezeltek, majd átmenetileg megszűnt. Később mindannyiuknál kiújult a thyreotoxicosis HT miatti Hashitoxicosis formájában, majd végül mindannyiuknál kialakult a GD miatti thyreotoxicosis, ami radioablációs kezelést igényelt.
1. Bevezetés
A Hashimoto thyreoiditis (HT) és a Basedow-kór (GD) 2 autoimmun pajzsmirigybetegség, amelyek a gyermekpopulációban a szerzett pajzsmirigy diszfunkciók többségét teszik ki . Azt javasolták, hogy ezek 2 teljesen különálló betegségfolyamatok a genomvizsgálatok által kimutatott egyedi genetikai különbségek miatt . Másrészt a HT és a GD egypetéjű ikrekben és ugyanabban a családban való előfordulása alapján úgy tekintették, hogy ugyanannak a spektrumnak a 2 végét képviselik. Kialakulásukhoz javasolt közös mechanizmus a több pajzsmirigy-antigénnel szembeni tolerancia elvesztése, beleértve a TSH-receptort (TSHR), a tiroglobulint és a pajzsmirigy-peroxidázt . Ez a pajzsmirigy T-limfocita infiltrációjához vezet, amely aztán 2 különböző utat követhet, a T-helper 1 (Th1) és a T-helper 2 (Th2) sejtek közötti egyensúlytól függően. A Th1-sejtek által közvetített autoimmunitás pajzsmirigysejt-apoptózishoz és hypothyreosishoz vezet HT-ban, míg a TSHR elleni, stimuláló antitesteket tartalmazó, hiperreaktív Th2-mediált humorális válasz a GD thyreotoxicosisát eredményezi .
Noha a HT pontos előfordulása a gyermekpopulációban nem ismert, sokkal gyakoribb, mint a GD . Mivel a megjelenés általában tünetmentes, a diagnózist általában véletlenszerűen, rutin biokémiai vizsgálatokkal állítják fel . Klinikailag a HT szilárd, nem duzzadó struma és esetenként a pajzsmirigy alulműködés klinikai jeleivel jelentkezhet . Ritkán a HT Hashitoxicosisban jelentkezhet, amely a thyreotoxicosis átmeneti formája, amely a pajzsmirigysejtek gyulladásos pusztulása következtében előformált pajzsmirigyhormon felszabadulásából ered . Mivel a gyulladás megszűnik, és mivel a pajzsmirigyhormon felszabadulása nem a TSHR folyamatos stimulációjának köszönhető, a rendeződés általában néhány hónapon belül bekövetkezik. Általában tünetmentes, jellemzően csak enyhe klinikai tünetei vannak a tireotoxikózisnak, ha jelen van .
Bár a GD sokkal ritkább, mint a HT, előfordulása körülbelül 1 : 10 000, ez a leggyakoribb oka a tireotoxikózisnak a gyermekpopulációban . Klinikailag a GD szilárd, nem érzékeny struma, szemészeti panaszok, perifériás remegés, nyelvi fasciculációk, tachycardia és/vagy magas vérnyomás jelentkezhet .
A HT diagnózisát a pajzsmirigy-peroxidáz elleni antitestek (anti-TPO Ab) és a tiroglobulin elleni antitestek (anti-TG Ab) jelenléte erősíti meg . A GD diagnosztikai vizsgálata a TSHR autoantitestek azonosításán alapul, amelyeket 2 különböző teszttel mérnek. Az első egy radioreceptoros vizsgálat, amely a TSHR autoantitestek azon képességét méri, hogy a TSHR-hez való kötődésben versengenek a radioaktívan jelölt pajzsmirigy-stimuláló hormonnal (TSH). Ezeket általában TSH-kötő inhibitor immunglobulinoknak (TBII) nevezik. A második diagnosztikai teszt egy bioteszt, amely a TSHR autoantitestek azon képességét méri, hogy a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) termelésén keresztül stimulálják a TSHR aktivitását . Ezek az antitestek, amelyeket pajzsmirigy-stimuláló immunglobulinoknak (TSIG) neveznek, a GD-ben a tirotoxikózis közvetlen okozói.
Érdekes, hogy a TBII és TSIG antitestek mellett a diagnózis felállításakor a GD-ben szenvedő betegek akár 70%-ában kimutatható anti-TPO Ab és anti-TG Ab . Ez azonban fordítva nem igaz HT esetén, ahol jellemzően csak a TPO és/vagy TG antitestek emelkedettek .
Beszámolunk 3 betegről, akiknél a GD miatt biokémiai és klinikai tirotoxikózis jelentkezett, majd a kezdeti tirotoxikózis feltételezett spontán megszűnése után a Hashitoxicosis miatt kiújult biokémiai tirotoxikózis, majd a GD miatt egy harmadik időszakban biokémiai és klinikai tirotoxikózis jelentkezett.
2. Az esetek bemutatása
1. eset. Egy 15 éves nőnél a szabálytalan menstruáció miatt végzett kivizsgálás során megállapított 2,4 ng/dl (0,9-1,4) emelkedett szabad T4 (FT4) és 0,02 mIU/L (0,5-4,3) szupprimált TSH alapján tireotoxikózist diagnosztizáltak. A további vizsgálatok emelkedett anti-TPO Ab-t mutattak ki 180 IU/ml (0-35) és anti-TG Ab-t 136 IU/ml (0-20); a TBII 22%-ban (≤16) volt emelkedett, a TSIG 119%-ban (≤125) a normál tartományon belül volt. A fizikális vizsgálat csak szilárd, nem duzzadó strúmát mutatott. Az I123 pajzsmirigyfelvétel és -szkennelés 34%-nál (5-15%) és 62%-nál (15-35%) emelkedett 4 órás és 24 órás pajzsmirigyfelvételt mutatott ki.
A GD okozta tirotoxikózist diagnosztizálták, de jelentős tünetek hiányában nem kezelték. Hat hónap elteltével súlyosbodó biokémiai tirotoxikózis alakult ki, melyhez palpitáció, álmatlanság, fogyás, nyelvi fasciculációk, perifériás tremor, tachycardia és hypertonia társult. A vizsgálat 10,4 ng/dl FT4 csúcsértéket és 0,01 mIU/L szupprimált TSH-t mutatott ki. A TBII antitestek aránya 49%-ra emelkedett, a TSIG pozitív értéke 158% volt. Metimazol (MMI) terápiát kezdtek, amely 2 hónapon belül biokémiailag és klinikailag is megszüntette a tirotoxikózist. A 18 hónapos terápia után, amikor a GD-antitestek negatívak voltak, az MMI-t abbahagyták, hogy felmérjék a spontán rendeződést. A nő biokémiailag és klinikailag euthyreoid maradt 4 hónapig, amíg az MMI-t leállították. Biokémiai tirotoxikózis 4 hónap után klinikai tünetek nélkül alakult ki (FT4 csúcsérték 2,4 ng/dl és TSH 0,01 mIU/mL), az ismételt anti-TPO és TG antitestek szintje >1000 IU/mL, illetve 147 IU/mL volt, a TBII és TSIG pedig negatív maradt. Az ismételt pajzsmirigyfelvétel és -szkennelés 2,5%-os alacsony 4 órás és 2,3%-os alacsony 24 órás pajzsmirigyfelvételt mutatott. Ez az előfordulás összhangban volt a Hashitoxicosissal, és az enyhe jelleg és a múló lefolyás várható volta miatt nem indítottak pajzsmirigyellenes terápiát.
6 hét múlva ténylegesen primer hypothyreosis alakult ki (FT4 0,6 ng/dl és TSH 25,66 mIU/mL), amelyre tiroxinpótló terápiát kezdtek. Azonban 3 hónapon belül klinikai és biokémiai tirotoxikózist diagnosztizáltak, amely a terápia abbahagyása ellenére romlott (FT4 csúcsértéke 3,9 ng/dl és TSH 0,01 mIU/mL). Az ismételt I123 pajzsmirigyfelvétel és -szkennelés 34%-os, illetve 62%-os emelkedett 4 órás és 24 órás felvételt mutatott ki. radiojód-ablációt (RAI) sikeresen végeztek, és a tiroxinpótló terápia újraindításával 2 hónapon belül kialakult a primer hypothyreosis.
2. eset. Egy 14 éves férfi 2 hónapos tapintás, idegesség, álmatlanság, hőintolerancia és 10 font súlyvesztés miatt jelentkezett. A kezdeti vizsgálat nem érzékeny, szilárd göböt, nyelvi fasciculációt, perifériás tremort, fokozott mély ínreflexeket, tachycardiát és hypertoniát mutatott ki. GD okozta tirotoxikózist diagnosztizáltak nála az 5,6 ng/dl-es wFT4 és a <0,01 mIU/mL TSH, valamint a 34%-os (≤16) pozitív TBII és a 130%-os (≤125) TSIG alapján; az anti-TPO Ab és az anti-TG Ab 107 NE/ml (<35), illetve 90 NE/ml (<20) pozitív volt. MMI-terápiával kezelték, amelyet 24 hónap után abbahagytak, majd 12 hónapig klinikailag és biokémiailag euthyreoid maradt.
Noha tünetmentes volt, a követéses vizsgálatok biokémiai tirotoxikózist (FT4 csúcsértéke 3,9 ng/dl és TSH 0,01 mIU/mL), az anti-TPO és anti-TG Ab szint 308 IU/mL, illetve 147 IU/mL, a TBII és TSIG antitestek szintje pedig negatív volt. Az I123 pajzsmirigyfelvétel és -szkennelés alacsony, 3%-os 4 órás és 5%-os 24 órás pajzsmirigyfelvételt mutatott. Hashitoxicosist diagnosztizáltak ezután, de nem igényelt kezelést. A későbbi klinikai és biokémiai megfigyelés azonban emelkedő FT4-szintet mutatott ki, amihez klinikai tireotoxikózis kialakulása társult. Az ismételt pajzsmirigyfelvétel és -vizsgálat 70%-os, illetve 82%-os emelkedett 4 órás és 24 órás pajzsmirigyfelvételt mutatott. RAI-t végeztek rajta, és 1 hónapon belül hypothyreosis alakult ki nála, ami miatt tiroxinpótló kezelést kapott.
3. eset. Az eset testvéri ikertestvére 17 éves korában jelentkezett sürgősségi osztályunkon idegességgel, szorongással, nyelvi fasciculációkkal, perifériás tremorral, valamint magas vérnyomással és tachycardiával. A vizsgálat rendkívül emelkedett FT4-et mutatott >7,77 ng/dl (0,9-1,8), a TSH szupprimált 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); a TSIG 432%-ban (<140) és a TBII 83,2%-ban (≤16) volt pozitív, az anti-TPO Ab pozitív 606 IU/mL (<35); az anti-TG Ab negatív volt. GD okozta tirotoxikózist diagnosztizáltak nála, ami miatt MMI-terápiát indítottak nála. A 18 hónapos terápia után, negatív TSIG- és TBII-antitestek mellett megkezdték az MMI-ről való leállást. Klinikai és biokémiai szempontból euthyreoid maradt 12 hónapig, amikor is biokémiai tireotoxicosis alakult ki. Az FT4 csúcsértéke 3,0 ng/dl volt, a TSH 0,002 mIU/mL-re szupprimált. Az anti-TPO Ab pozitív maradt 612 NE/mL, a TSIG és TBII szintek továbbra is negatívak voltak. Tünetmentes maradt. Az I123 pajzsmirigyfelvétel és -szkennelés alacsony, 2,9%-os (5-15) 4 órás és 4,7%-os (10-35) 24 órás felvételt mutatott ki, ami Hashitoxicosisra utal. Ezt követően a nőnél a tirotoxikózis klinikai tünetei alakultak ki, 7,4 ng/dl FT4 csúcsértékkel és 0,001 mIU/mL szupprimált TSH-val. A TSIG és a TBII most 506%-ban, illetve 78,3%-ban volt pozitív, az anti-TPO Ab pozitív volt >900 IU/mL. A GD miatt kiújuló thyreotoxicosis miatt újraindították az MMI-t, majd RAI-t, miután az ismételt I123 pajzsmirigyfelvétel és -vizsgálat 66%-os, illetve 68%-os emelkedett 4 órás és 24 órás pajzsmirigyfelvételt mutatott. A RAI-t követően primer hypothyreosis alakult ki nála, amelyet tiroxinpótló terápiával kezeltek.
3. Megbeszélés
Ez három nagyon érdekes beteg, akiknél a thyreotoxicosis 3 fázisa jelentkezett, kezdetben mind biokémiai, mind klinikai thyreotoxicosis a GD miatt, majd az MMI terápián kívül csak a biokémiai thyreotoxicosis kiújulása a Hashitoxicosis miatt, majd ismét biokémiai és klinikai thyreotoxicosis a GD miatt.
A HT és a GD közötti pontos kapcsolat továbbra is vitatott. Azt javasolták, hogy 2 különálló betegségfolyamatról van szó, részben az embereken végzett teljes genomszkennelési vizsgálatok alapján, amelyek egyedi különbségeket mutattak ki a HT-hoz és a GD-hez kapcsolódó lókuszok között . Másik lehetőség, hogy ugyanannak a spektrumnak a 2 végpontjának tekintik őket. Ez olyan jelentéseken alapul, amelyek leírják a HT előfordulását az egyik és a GD előfordulását a másik monozigóta ikerpárnál , a HT és a GD előfordulását ugyanabban a családban , és a HT-t követő GD-t ugyanannál a betegnél .
Azt nem lehet vitatni, hogy mindhárom betegnél a Hashitoxicosis és nem a GD volt a kezdeti thyreotoxicosis oka. A thyreotoxicosis súlyossága, a klinikai tünetek és tünetek jelenléte, a farmakológiai terápia szükségessége, a thyreotoxicosis időtartama, valamint a pozitív TSIG és TBII antitestek jelenléte alapján ésszerű arra következtetni, hogy a kezdeti thyreotoxicosis etiológiája a GD volt.
A tirotoxikózis kiújulása, amely HT-antitestek jelenlétével társult, amikor a GD-antitestek negatívak maradtak, valamint a klinikai tünetek és tünetek hiányával járó enyhe lefolyás mind Hashitoxicosisra és nem GD-re utalt. Továbbá az ismételt I123 felvétel és a szkennelések HT-val összefüggő gyulladásos pajzsmirigygyulladásra utaló felvételeket mutattak ki, nem pedig a GD diagnózisára utaló megnövekedett felvételeket.
Egy másik lehetséges, de valószínűtlen magyarázat, legalábbis a betegeknél a tirotoxikózisból az esetleges hypothyreosisba való átmenetre, a TSHR autoantitestek előfordulása lehetett volna GD-ben, amelyek gátolják a TSH TSHR-hez való kötődését (TSHR blokkoló antitestek vagy TSH stimulációt blokkoló immunglobulinok), az ezt követő hypothyreózissal . Azonban nemcsak ezen antitestek jelenléte rendkívül ritka biokémiai jelenség, hanem az akkori negatív TBII-vizsgálat is ezen és más TSHR-autoantitestek hiányára utalt.
Ezt a beszámolót fontosnak tartjuk, mivel nemcsak azért, mert ez az első, amely a GD, majd a Hashitoxicosis, majd a GD miatt kialakuló thyreotoxicosisról számol be ugyanazon egyéneknél, hanem e 2 autoimmun folyamat együttes előfordulása is kiemeli azt az elképzelést, hogy ezek nem különálló folyamatok, hanem ugyanazon autoimmun spektrum részei.
Kompetens érdekek
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek konkurens érdekeik.