G&H Befolyásolja-e a D-vitamin szintje a fibrózis progresszióját vagy a cirrózis kialakulását krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél?
IB Egy nemrégiben végzett vizsgálatban szerzőtársaimmal azt találtuk, hogy a nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD) szenvedő betegek szérumában csökkent a 25-hidroxi- D-vitamin – a D-vitamin biológiailag aktív formája – szintje a NAFLD nélküli alanyokhoz képest (14,8±9,2 ng/ml vs. 20,5±9,7 ng/ml; P<.001). Más kutatások kimutatták, hogy a D-vitamin-szint dózisfüggő módon korrelál a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) és a NAFLD súlyosságával.
A D-vitaminhiányos betegeknél általában nagyobb mértékű a májgyulladás és a fibrózis, és valószínűleg a fibrózis gyorsabban progrediál. A hepatitis C-vírussal (HCV) fertőzött, kapcsolódó cirrózisban szenvedő betegeknél a D-vitamin-hiány jelenléte a májműködési zavarok súlyosságának növekedésével fokozódik. Ezzel szemben az elegendő D-vitaminszint (>50 nmol/L) csökkenti a fibrózis gyors progressziójának előfordulását krónikus hepatitis C-ben (CHC) szenvedő betegeknél.
G&H Hogyan változtatja meg a D-vitamin a betegség progresszióját krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél?
IB Számos lehetséges mechanizmus létezik, amelyen keresztül a D-vitamin befolyásolhatja a májgyulladás mértékét és/vagy a fibrózis progresszióját májbetegségben szenvedő betegeknél. Először is, vizsgálatok kimutatták, hogy a D-vitamin immunmodulátorként hat, és mind a veleszületett, mind az adaptív immunitást befolyásolja. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy a súlyos D-vitamin-hiányban szenvedő patkányok májában több gyulladásos marker – például a Toll-like receptor (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, rezisztin, interleukin (IL)-1β, IL-4 és IL-6 – és az oxidatív stressz marker, a heme-oxigenáz-1 szintje magasabb, mint a D-vitaminnal jól ellátott rágcsálóknál. Ezenkívül a D-vitamin di-hidroxilált aktív formája – amelyet 1a,25(OH)2D-nek neveznek – antiproliferatív hatással van az adaptív immunitásra. Gátolja a T helper 1-es típusú (Th1) limfociták proliferációját, ezáltal csökkenti az interferon-g és az IL-2 termelését, csökkenti a makrofágok aktivációját, és az egyensúlyt a T helper 2-es típusú fenotípus felé tolja el, ami az IL-4, IL-5 és IL-10 fokozott termelésével jár. Ezenkívül az 1a,25(OH)2D növeli a szabályozó T-sejtek számát, fokozza az IL-10 szekrécióját, és csökkenti az IL-12 (a Th1 fejlődésében kritikus szerepet játszó citokin) dendritikus sejtekből történő felszabadulását.
Másrészt számos tanulmány kimutatta, hogy a D-vitamin dózisfüggő módon gátolja a HCV-replikációt, ami magyarázhatja a tartós virológiai válasz (SVR) arányának javulását, amelyet a vírusellenes kezeléshez hozzáadott D-vitamin esetén figyeltek meg.
Végezetül, az alacsony D-vitamin-szérumszint magasabb hepatikus rezisztin génexpresszióval, a máj gyulladásos és oxidatív stressz génjeinek upregulációjával és inzulinrezisztenciával jár együtt, ez utóbbi pedig mind a NASH, mind a NAFLD patogenezisének és progressziójának kulcsfontosságú összetevője.
G&H Tudna röviden kommentálni néhány kulcsfontosságú tanulmányt, amelyek összefüggést mutattak ki a D-vitamin-szint és a krónikus májbetegségek között?
IB A D-vitamin és a krónikus májbetegségek irodalma kiterjedt. Az első megállapítások ezen a területen a D-vitamin-hiány nagy gyakoriságát tekintették a különböző típusú autoimmun májbetegségekben, például autoimmun hepatitisben szenvedő egyének körében. Ezt követően a vizsgálatok kimutatták, hogy a krónikus májbetegségben szenvedő egyének körülbelül egyharmadánál jelen van a D-vitamin-hiány. Továbbá úgy találták, hogy a kiindulási D-vitamin-státusz befolyásolja a májtranszplantációt követő kilökődés előfordulását.
A közelmúltban összefüggést figyeltek meg a D-vitamin-szint és a NASH között mind felnőttek, mind gyermekek esetében. Végül, társszerzőim és én nemrégiben kimutattuk, hogy a D-vitamin-receptor (VDR) expressziója a májsejteken szignifikánsan csökkent a NASH-ban vagy CHC-ben szenvedő betegeknél a májbetegség nélküli alanyokhoz képest. Azt is megállapítottuk, hogy a VDR expressziója a májban fordítottan korrelál a májgyulladás és a fibrózis súlyosságával.
G&H Hogyan befolyásolják a VDR polimorfizmusai a D-vitamin-pótlás hatékonyságát krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél?
IB A CYP27B1 polimorfizmus AA genotípusa magasabb SVR arányokkal és magasabb D-vitamin-szérumszintekkel jár HCV 1-es genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél. Mivel a CYP27B1 kódolja az 1α-hidroxilázt, a 25(OH)D3
1,25(OH)2D3-á (kalcitriol) bioaktiválásához szükséges enzimet, ez az eredmény rávilágít arra, hogy a D-vitamin aktív formája közvetlenül befolyásolja a pegilált interferonnal és ribavirinnel végzett terápiára adott választ a CHC-s betegeknél. Ezzel szemben a VDR bAt haplotípus és az Apal allél CC genotípusa gyors fibrózisprogresszióval és cirrózissal jár együtt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a krónikus májbetegség rosszabb progressziójára és prognózisára való genetikai hajlamot többek között a D-vitamin-aktivitás közvetítheti, amelyet egy adott VDR jelenléte és/vagy funkciója fejez ki.
A D-vitamin-pótlásnak a májbetegségek prognózisára gyakorolt hatásáról szóló adatok hiánya ellenére bizonyítékok mutatják, hogy a VDR-t kódoló gén különböző egynukleotid-polimorfizmusai befolyásolhatják a D-vitamin-pótlásra adott klinikai válaszokat különböző beállításokban. Különösen Jain és munkatársai nemrégiben végzett tanulmánya bizonyította, hogy a D-vitamin-pótlás nagyobb javulást eredményezett az inzulinérzékenységben a FokI Ff genotípussal rendelkező nőknél, mint a FokI FF genotípussal rendelkezőknél.
G&H Milyen D-vitamin-dózis a megfelelő a krónikus májbetegségben szenvedő, étrend-kiegészítőket szedő betegek számára?
IB Az optimális D-vitamin-célszintek és adagolási stratégiák tekintetében még mindig nincs konszenzus. Jelenleg egy olyan vizsgálatot végzek, amelyben a betegek napi 2000 egység D-vitamin adagot kapnak. Ezt az adagot használták azokban a vizsgálatokban is, amelyek az SVR arány javulását mutatták ki, amikor a HCV-fertőzött betegek interferonterápiájához D-vitamint adtak, valamint a kardiovaszkuláris betegségben vagy inzulinrezisztenciában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban.
Míg szerintem a napi 2000 egység ésszerű, a májbetegségben szenvedő betegeknek nagyobb adagokra lehet szükségük ahhoz, hogy a 25-hidroxi- D-vitamin szérumszintje 20 ng/ml felett legyen. Egyes szakirodalmi tanulmányok szerint az ésszerű napi adag 4000 egység D-vitamin lenne naponta a súlyos D-vitaminhiányban szenvedő (<10 ng/mL) általános népességhez tartozó személyek számára, és 2000 egység naponta a D-vitamin-hiányban szenvedők számára (10-20 ng/mL). Az egészséges felnőttek számára ajánlott D-vitamin adag 800-1000 egység naponta, de a D-vitamin a hagyományosan ajánlottnál nagyobb dózisban is előnyös lehet. Egy 2006-os tanulmányban a kutatók megvizsgálták a 25-hidroxi- D-vitamin szintje és különböző egészségügyi eredmények közötti összefüggést, beleértve a csont ásványi sűrűségét, az alsó végtagok működését, a fogak egészségét, az esések kockázatát, a törések kockázatát és a kolorektális rák kockázatát; ez a tanulmány azt találta, hogy a 30 ng/ml feletti D-vitamin szérumkoncentráció a legelőnyösebb. Ahhoz, hogy a lakosság legalább 50%-a elérje ezt a szintet, minden felnőttnek legalább 1000 egységnyi D-vitamin pótlására lenne szüksége.
G&H Milyen lehetséges káros hatásai lehetnek a D-vitamin-pótlásnak?
IB A D-vitamin általában viszonylag biztonságos, mivel a zsírszövetben tárolódik, és a szérum D-vitamin-koncentrációjával egyensúlyban szabadul fel. Ritkán azonban előfordulhatnak mellékhatások. Különösen a D-vitamin-toxicitás növelheti a szérum és a vizelet kalciumszintjét, és az enyhe D-vitamin-toxicitás túlzott szomjúsággal, fémes szájízzel, étvágytalansággal, fogyással, bőrviszketéssel, hányással, hasmenéssel és székrekedéssel járhat. E mellékhatások megelőzése érdekében az étrend-kiegészítőket csak egészségügyi szolgáltató felügyelete mellett szabad szedni.
G&H Tekintettel a D-vitamin lehetséges előnyeire, ajánlott-e a szupplementáció krónikus májbetegségben szenvedő betegek számára?
IB Bár számos tanulmány arra utal, hogy a D-vitamin és metabolitjai szinergiába léphetnek az interferonkezeléssel, hogy in vitro közvetlenül gátolják a HCV-replikációt, a D-vitamin-pótlást még nem engedélyezték májbetegségek terápiájaként. Emellett a NASH-ban vagy NAFLD-ben szenvedő betegeknél a D-vitamin-pótlásról eddig nem publikáltak randomizált, kontrollált vizsgálatokat, így a D-vitamin előnye ebben a populációban továbbra sem ismert.
G&H Ön szerint a D-vitamin-pótlás a jövőben ajánlott lesz a krónikus májbetegségben szenvedő betegek számára?
IB Igen, a D-vitamin-pótlás valószínűleg ajánlott lesz a jövőben, legalábbis a betegek bizonyos csoportjai számára. A HCV-fertőzött betegek esetében a szakirodalom szerint a D-vitamin-pótlás segíthet a betegeknek az SVR elérésében, és úgy tűnik, hogy ez az előny a betegre nézve kockázat nélkül jár. Emellett az adatok azt mutatják, hogy a D-vitamin-szintek előre jelzik a HCV-fertőzött betegek májtranszplantációját követő kilökődést.
A NAFLD-ben vagy NASH-ban szenvedő betegek D-vitamin-pótlásával kapcsolatos adatok hiánya miatt nem tudjuk, hogy a D-vitamin-pótlás javíthatja-e a metabolikus betegségben szenvedő betegek steatosisát, vagy hogy a D-vitamin-pótlás megállíthatja-e a NAFLD-ből NASH-ba való átmenetet. Folyamatban vannak a D-vitamin-pótlást ebben a populációban értékelő vizsgálatok, de ezek eredményei még nem állnak rendelkezésre.
G&H A krónikus májbetegség kezelésében betöltött szerepe mellett a D-vitamin-pótlás előnyös lehet más betegségben szenvedő betegek számára is?
IB Igen, a D-vitamin döntő szerepet játszik a kalcium- és csontanyagcsere szabályozásában, és ismert, hogy megelőzi a csontritkulást, a rickettsiát és az osteomalaciát. A vizsgálatok azt is vizsgálják, hogy a D-vitamin szerepet játszhat-e mind a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében, mind az inzulinrezisztencia csökkentésében; ezt az összefüggést olyan állapotokban vizsgálják, mint a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás.
Suggeded Reading
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M, et al. Strong association between non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and low 25(OH) vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes. BMC Med. 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Liver VDR, CYP2R1 and CYP27A1 expression: relationship with liver histology and vitamin D3 levels in patients with NASH or HCV hepatitis. Hepatológia. 2012 Jun 30. Epub ahead of print.
Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naïve patients. World J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. A 25-OH D-vitamin plazmaszint és a genetikai D-vitamin-receptor (NR 1|1) variánsok kombinált hatása a fibrózis progressziójának arányára HCV-betegeknél. Liver Int. 2012;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimum serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.
Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, et al. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl Int. 2011;24:43-50.
Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick MF. D-vitaminhiány. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E, et al. A D-vitaminhiány és a CYP27B1-1260 promóter-polimorfizmus összefügg a krónikus hepatitis C-vel és az interferon-alfa alapú terápiára adott rossz válasszal. J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hydroxyvitamin D gátolja a hepatitis C vírus replikációját és a fertőző vírusok termelését. Hepatology. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. A D-vitamin javítja a vírusválaszt 2-3-as genotípusú naiv hepatitis C betegeknél. World J Gastroenterol. 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C, et al. Low vitamin serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51:1158-1167.
Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentration and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with insulin resistance and response to vitamin D. Metabolism. 2012;61:293-301.