Az 5-formilcitozin (5fC) az 5-metilcitozin (5mC) demetiláció egyik oxidált származéka. Az 5mC 5-hidroxi-metilcitozinná (5hmC) oxidálódik, amely aztán 5fC-vé oxidálódik (Ito et al., 2011). Ezen oxidációs lépések mindegyikét a Ten-eleven transzlokációs (TET) enzimtrió katalizálja. Az 5fC ezután a TET által tovább oxidálható 5-karboxilcitozinná (5caC). Mind az 5fC, mind az 5caC a terminális dezoxinukleotidiltranszferáz (TdT) által bázis-kivágásos javítás révén átalakítható nem módosított citozinná.
A TET enzimek elősegítik az aktív DNS-demetilációt. A passzív DNS-demetiláció úgy jön létre, hogy a metiltranszferázok nem képesek fenntartani a metilációt az újonnan szintetizált DNS-en. Az aktív DNS-metiláció a metilcsoport eltávolításával történik az 5mC-ről (Kohli és Zhang, 2013). Ennek a folyamatnak a köztes származékai intenzív vizsgálat tárgyát képezik azóta, hogy emlőssejtekben felfedezték őket. Lehetnek egyszerűen a DNS-demetilációs folyamat köztes termékei, vagy funkcionális szerepet tölthetnek be, és mindegyikük saját epigenetikai jelölésként működik.
A közelmúltban olyan technológiákat fejlesztettek ki, amelyekkel az egyes származékokat külön-külön is vizsgálni lehet. E technológiák egyik alkalmazása az aktív DNS-demetiláció előrehaladásának feltérképezése volt. Úgy tűnik, hogy az egyes származékok eltérő eloszlást mutatnak. Az 5fC az egér embrionális őssejtekben a pozícionált enhancereknél és más szabályozó elemekben dúsul fel (Song és mtsai., 2013). Az 5fC növekedése az enhancer kromatin p300 alapú aktiválásával is együtt jár (Song et al., 2013). Ez arra utalhat, hogy az 5fC által jelzett elkötelezett demetiláció megengedő az enhancerekben ható transzkripciós aktivátorok számára; ez a munka azonban még mindig korreláción alapul, és további kutatásokra van szükség az érintett mechanizmusok tisztázásához.
Ez lehet, hogy az 5fC saját olvasófehérjéit köti. Ez lehetővé tenné, hogy az 5fC saját de facto epigenetikai módosításként működjön. Jelenleg is folynak kutatások e lehetőségek vizsgálatára. Munkákat végeztek magának az 5fC-jelnek a transzkripcióra gyakorolt hatásával kapcsolatban. Úgy tűnik, hogy az 5fC és az 5caC befolyásolja az RNS-polimeráz II (RNAPII) sebességét és specifitását. Konkrétan, mind az 5fC, mind az 5caC az RNAPII fokozott visszahúzódását, fokozott szüneteket és csökkent hűséget okoz a nukleotid beépítésben (Kellinger et al., 2012).
5fC Additional Reading
Raiber, E.A., Beraldi, D., Ficz, G., Burgess, H.E., Branco, M.R., Murat, P., Oxley, D., Booth, M.J., Reik, W., and Balasubramanian, S. (2012). Az 5-formilcitozin egész genomra kiterjedő eloszlása az embrionális őssejtekben a transzkripcióhoz kapcsolódik és a timin DNS-glikoziláztól függ. Genome Biol. 13, R69.
Ez a cikk egy tisztításon és szekvenáláson alapuló módszert ír le az 5fC-módosítással összefüggő régiók megtalálására. A szerzők megvizsgálják az 5fC eloszlását embrionális őssejtekben is, és megtalálják az epigenetikus átprogramozással és a transzkripciós aktivációval kapcsolatos dúsított régiókat.
Veron, N., and Peters, A.H. (2011). Epigenetika: Tet-fehérjék a reflektorfényben. Nature 473, 293-294.
Ez az áttekintés a TET fehérjecsalád néhány alapját és az 5mC egyes származékokká történő oxidációját tekinti át. Emellett részletesen tárgyalja az egyes származékokat, beleértve genomiális eloszlásukat és lehetséges szerepüket.
Hivatkozási lista
- Ito, S., Shen, L., Dai, Q., Wu, S.C., Collins, L.B., Swenberg, J.A., He, C., and Zhang, Y. (2011). A Tet fehérjék képesek az 5-metilcitozint 5-formilcitozinná és 5-karboxilcitozinná alakítani. Science 333, 1300-1303.
- Kellinger, M.W., Song, C.X., Chong, J., Lu, X.Y., He, C., and Wang, D. (2012). Az 5-formilcitozin és az 5-karboxilcitozin csökkenti az RNS-polimeráz II transzkripció sebességét és szubsztrátspecificitását. Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 831-833.
- Kohli, R.M., and Zhang, Y. (2013). TET enzimek, TDG és a DNS demetiláció dinamikája. Nature 502, 472-479.
- Song, C.X., Szulwach, K.E., Dai, Q., Fu, Y., Mao, S.Q., Lin, L., Street, C., Li, Y., Poidevin, M., Wu, H., et al. (2013). Az 5-formilcitozin genom-szintű profilalkotása feltárja az epigenetikus alapozásban betöltött szerepét. Cell 153, 678-691.