A humán genom projekt befejezése óta a humán populációgenetika és az összehasonlító genomika fejlődése lehetővé tette, hogy egyre nagyobb betekintést nyerjünk a genetikai sokféleség természetébe. Ugyanakkor még csak most kezdjük megérteni, hogy az olyan folyamatok, mint az ivarsejtek véletlenszerű mintavétele, a szerkezeti variációk (beillesztések/eltávolítások (indelek), másolatszám-variációk (CNV), retroelemek), az egynukleotid-polimorfizmusok (SNP-k) és a természetes szelekció hogyan alakították a fajon belüli és a fajok közötti variáció szintjét és mintázatát.
Az emberi genetikai variációSzerkesztés
Az ivaros szaporodás során az ivarsejtek véletlenszerű mintavétele genetikai sodródáshoz – egy tulajdonság populációs gyakoriságának véletlenszerű ingadozásához – vezet a következő generációkban, és külső hatás hiányában az összes variáció elvesztéséhez vezetne. Feltételezik, hogy a genetikai sodródás sebessége fordítottan arányos a populáció méretével, és hogy bizonyos helyzetekben, például szűk keresztmetszetekben, amikor a populáció mérete egy bizonyos időre csökken, és az alapító hatás (a populáció egyedei kis számú alapító egyedre vezethetők vissza) felgyorsíthatja azt.
Anzai és munkatársai kimutatták, hogy az ember és a csimpánzok között a fő hisztokompatibilitási lókusz (MHC) szekvenciájában megfigyelt összes variáció 90,4%-át indelek teszik ki. A többszörös indelek figyelembevétele után a két faj közötti nagyfokú genomikai hasonlóság (98,6%-os nukleotidszekvencia-azonosság) mindössze 86,7%-ra csökken. Például az emberi MICA és MICB gének lókuszai közötti nagy, 95 kilobázist (kb) kitevő deléció egyetlen hibrid csimpánz MIC gént eredményez, ami összekapcsolja ezt a régiót számos retrovírusfertőzés fajspecifikus kezelésével és az ebből eredő, különböző autoimmun betegségekre való fogékonysággal. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a finomabb SNP-k helyett az indelek voltak a főemlősök fajkialakulásának mozgatórugói.
A mutációk mellett az SNP-k és más szerkezeti változatok, például a másolási számváltozatok (CNV-k) is hozzájárulnak az emberi populációk genetikai változatosságához. A HapMap mintagyűjteményben microarrays segítségével közel 1500 kópiaszám-változó régiót azonosítottak, amelyek a genom mintegy 12%-át fedik le, és több száz gént, betegséglokuszt, funkcionális elemet és szegmentális duplikációt tartalmaznak. Bár a CNV-k specifikus funkciója továbbra is megfoghatatlan, az a tény, hogy a CNV-k genomonként több nukleotidtartalmat fednek le, mint az SNP-k, hangsúlyozza a CNV-k fontosságát a genetikai diverzitásban és az evolúcióban.
A humán genomiális variációk vizsgálata nagy lehetőségeket rejt magában olyan gének azonosítására, amelyek a betegségekkel szembeni ellenálló képesség (pl. MHC-régió) vagy a gyógyszeranyagcsere különbségeinek hátterében állhatnak.
Természetes szelekcióSzerkesztés
A természetes szelekció egy tulajdonság evolúciójában három osztályba sorolható. Az irányított vagy pozitív szelekció olyan helyzetre utal, amikor egy bizonyos allél nagyobb fitneszértékkel rendelkezik, mint más allélok, következésképpen növeli populációs gyakoriságát (pl. baktériumok antibiotikum-rezisztenciája). Ezzel szemben a stabilizáló vagy negatív szelekció (más néven tisztító szelekció) csökkenti a gyakoriságot, vagy akár el is távolítja az allélt a populációból a vele járó hátrányok miatt a többi alléllal szemben. Végül, létezik a kiegyensúlyozó szelekció számos formája; ezek növelik a genetikai változatosságot egy fajon belül azáltal, hogy túlsúlyosak (a heterozigóta egyedek fittebbek, mint a homozigóta egyedek, pl. a G6PD gén, amely a hemolitikus vérszegénységben és a maláriával szembeni ellenállásban is szerepet játszik), vagy térben változhatnak egy fajon belül, amely különböző fülkékben él, és így különböző allélokat részesítenek előnyben. Egyes genomikai különbségek nem feltétlenül befolyásolják a fittséget. A semleges variációt, amelyet korábban “szemét” DNS-nek gondoltak, nem befolyásolja a természetes szelekció, ami azt eredményezi, hogy az ilyen helyeken nagyobb a genetikai variáció, mint azokon a helyeken, ahol a variáció befolyásolja a fitneszt.
Nem teljesen világos, hogy a természetes szelekció hogyan alakította ki a populációs különbségeket; a közelmúltban azonban azonosítottak szelekció alatt álló genetikai jelölt régiókat. A DNS-polimorfizmusok mintázatai megbízhatóan felhasználhatók a szelekciós jelek kimutatására, és segíthetnek azonosítani azokat a géneket, amelyek a betegségekkel szembeni ellenálló képesség vagy a gyógyszer-anyagcsere eltéréseinek hátterében állhatnak. Barreiro és munkatársai bizonyítékot találtak arra, hogy a negatív szelekció csökkentette a populációk differenciálódását az aminosavváltozatok szintjén (különösen a betegségekkel kapcsolatos génekben), míg a pozitív szelekció biztosította az emberi populációk regionális alkalmazkodását azáltal, hogy növelte a populációk differenciálódását a génterületeken (főként a nem szinonim és az 5′-untranszlált régió változatai).
Úgy gondoljuk, hogy a legtöbb komplex és mendeli betegség (kivéve a későn kialakuló betegségeket, feltételezve, hogy az idősebb egyének már nem járulnak hozzá utódaik fittségéhez) hatással van a túlélésre és/vagy a szaporodásra, így az e betegségek hátterében álló genetikai tényezőket a természetes szelekciónak kell befolyásolnia. Bár a ma későn jelentkező betegségek a múltban gyermekbetegségek is lehettek, mivel a betegség előrehaladását késleltető gének szelekciónak vethetők alá. A Gaucher-kór (a GBA gén mutációi), a Crohn-kór (a NOD2 mutációja) és a familiáris hipertrófiás kardiomiopátia (a MYH7, TNNT2, TPM1 és MYBPC3 mutációi) mind a negatív szelekció példái. Ezek a betegségmutációk elsősorban recesszívek és a várakozásoknak megfelelően alacsony gyakorisággal szegregálódnak, ami alátámasztja a feltételezett negatív szelekciót. Bizonyítékok vannak arra, hogy az 1-es típusú cukorbetegség genetikai alapja pozitív szelekción ment keresztül. Kevés olyan esetről számoltak be, ahol a betegséget okozó mutációk a kiegyensúlyozott szelekció által támogatott magas gyakorisággal jelentek meg. A legkiemelkedőbb példa a G6PD lókusz mutációi, amelyek homozigóta állapotban G6PD enzimhiányt és ennek következtében hemolitikus anémiát eredményeznek, heterozigóta állapotban azonban részben védelmet nyújtanak a maláriával szemben. A mérsékelt vagy magas gyakoriságú betegségallélek szegregációjának egyéb lehetséges magyarázatai közé tartozik a genetikai sodródás és a környezeti változások, például a táplálkozás vagy a genetikai stoppolás következtében a pozitív szelekció irányába történő közelmúltbeli változások.
A különböző emberi populációk, valamint a fajok közötti (pl. ember kontra csimpánz) genom-összehasonlító elemzések segítenek megérteni a betegségek és a szelekció közötti kapcsolatot, és bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a korlátozott gének mutációi aránytalanul nagy mértékben társulnak az örökletes betegségfenotípusokhoz. A komplex rendellenességekben szerepet játszó gének általában kevésbé vannak negatív szelekció alatt, mint a mendeli betegséggének vagy a nem betegséggének.