Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Acidose lactique/hépatomégalie sévère avec stéatose
L’acidose lactique et l’hépatomégalie sévère avec stéatose,y compris des cas mortels, ont été rapportés lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques seuls ou en association, y compris la stavudine et d’autres antirétroviraux.Bien que les taux relatifs d’acidose lactique n’aient pas été évalués dans des essais prospectifs bien contrôlés, des études longitudinales de cohorte et rétrospectives suggèrent que cet événement peu fréquent pourrait être plus souvent associé aux associations antirétrovirales contenant de la stavudine. Le sexe féminin, l’obésité et l’exposition prolongée aux nucléosides peuvent être des facteurs de risque. Des cas d’acidose lactique mortelle ont été signalés chez des femmes enceintes ayant reçu l’association de stavudine et de didanosine avec d’autres agents antirétroviraux. L’administration simultanée de ZERIT et de la didanosine est contre-indiquée.
Une prudence particulière doit être exercée lors de l’administration deZERIT à tout patient présentant des facteurs de risque connus de maladie hépatique ; cependant, des cas d’acidose lactique ont également été rapportés chez des patients ne présentant aucun facteur de risque connu. Une fatigue généralisée, des symptômes digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales et perte de poids inexpliquée) ; des symptômes respiratoires (tachypnée et dyspnée) ; ou des symptômes neurologiques, y compris une faiblesse motrice pourraient indiquer le développement dune hyperlactatémie symptomatique ou dun syndrome dacidose lactique.
Le traitement par ZERIT doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une symptomatiquechyperlactatémie, une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l’absence d’élévation marquée des transaminases).L’arrêt définitif de ZERIT doit être envisagé pour les patients présentant une acidose lactique confirmée.
Toxicité hépatique
L’innocuité et l’efficacité de ZERIT n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH présentant une maladie hépatique sous-jacente significative.Au cours d’un traitement antirétroviral combiné, les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique, y compris des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels, et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. S’il existe des preuves d’une aggravation de la maladie hépatique chez de tels patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique ayant entraîné le décès ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients infectés par le VIH traités par l’hydroxyurée et d’autres agents antirétroviraux.
Des événements hépatiques mortels ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par l’association d’hydroxyurée, de didanosine et de stavudine.L’administration conjointe de ZERIT et de didanosine est contre-indiquée ; et l’association de ZERIT et d’hydroxyurée doit être évitée .
Utilisation avec les régimes à base d’interféron et de ribavirine
Des études in vitro ont montré que la ribavirine peut réduire laphosphorylation des analogues nucléosidiques pyrimidiques tels que la stavudine. Bien qu’aucun signe d’interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique (par exemple, perte de la suppression virologique du VIH-1/VHC) n’ait été observé lorsque la ribavirine était administrée en même temps que la stavudine chez des patients co-infectés par le VIH-1/VHC ,une décompensation hépatique (parfois fatale) est survenue chez des patients co-infectés par le VIH-1/VHC recevant un traitement antirétroviral combiné pour le VIH-1 et l’interféron et la ribavirine. Les patients recevant de l’interféron avec ou sans ribavirine et de la stavudine doivent être étroitement surveillés pour détecter les toxicités associées au traitement, en particulier les décompensations hépatiques. L’arrêt de la stavudine doit être considéré comme médicalement approprié. La réduction de la dose ou l’arrêt de l’interféron, de la ribavirine, ou des deux, doit également être envisagée si une aggravation des toxicités cliniques est observée, y compris une décompensation hépatique (par exemple, Child-Pugh>6) (voir les informations complètes sur la prescription de l’interféron et de la ribavirine).
Symptômes neurologiques
Une faiblesse motrice a été signalée dans de rares cas chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné, y compris ZERIT. La plupart de ces cas sont survenus dans le cadre d’une acidose lactique. L’évolution de la faiblesse motrice peut ressembler à la présentation clinique du syndrome de Guillain-Barré (y compris l’insuffisance respiratoire). Si une faiblesse motrice apparaît, il faut cesser l’administration de ZERIT. Les symptômes peuvent persister ou s’aggraver après l’arrêt du traitement.
Une neuropathie sensorielle périphérique, se manifestant par un engourdissement, des picotements ou une douleur dans les mains ou les pieds, a été signalée chez des patients recevant un traitement par ZERIT. La neuropathie périphérique, qui peut être sévère, est liée à la dose et survient plus fréquemment chez les patients présentant une maladie VIH-1 avancée, des antécédents de neuropathie périphérique ou chez les patients recevant d’autres médicaments qui ont été associés à la neuropathie.
Les patients doivent être surveillés pour le développement d’une neuropathie périphérique. La neuropathie périphérique liée à la stavudine peut disparaître si le traitement est arrêté rapidement. Si la neuropathie périphérique se développe de façon permanente, l’arrêt du traitement par ZERIT doit être envisagé. Dans certains cas, les symptômes peuvent s’aggraver temporairement après l’arrêt du traitement.
Pancréatite
Des pancréatites fatales et non fatales sont survenues au cours du traitement lorsque ZERIT faisait partie d’un schéma d’association incluant la didanosine chez des patients naïfs de traitement et des patients expérimentés, quel que soit le degré d’immunosuppression. L’association de ZERIT et de tout autre agent toxique pour le pancréas doit être suspendue chez les patients chez qui on soupçonne une pancréatite. L’administration conjointe de ZERIT et de didanosine est contre-indiquée. La réintroduction de ZERIT après un diagnostic confirmé de pancréatite doit être entreprise avec une prudence particulière et une surveillance étroite du patient.
Lipoatrophie
Dans des essais contrôlés randomisés portant sur des patients naïfs de traitement, une lipoatrophie clinique s’est développée chez une proportion plus élevée de patients traités par la stavudine par rapport aux autres nucléosides (ténofovir ou abacavir).Les scans d’absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) ont démontré une perte de graisse globale des membres chez les patients traités par la stavudine, par rapport à une prise de graisse des membres ou à l’absence de prise de graisse chez les patients traités par d’autres nucléosides (abacavir, ténofovir ou zidovudine).L’incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont cumulatives dans le temps avec les régimes contenant de la stavudine. Dans les essais cliniques, le passage de la stavudine à d’autres nucléosides (ténofovir ou abacavir) a entraîné une augmentation de la graisse des membres avec des améliorations modestes ou nulles de la lipoatrophie clinique.
Les patients recevant ZERIT doivent être surveillés pour détecter les symptômes ou les signes de lipoatrophie et être interrogés sur les changements corporels liés à la lipoatrophie. Compte tenu des risques potentiels de l’utilisation de ZERIT, y compris la lipoatrophie, une évaluation bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et un autreantirétroviral doit être envisagé.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association d’antirétroviraux, y compris ZERIT.Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patientsdont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que l’infection à Mycobacterium avium,le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) ou la tuberculose), ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.
Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés dans le cadre d’une reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après l’initiation du traitement.
Information sur le conseil au patient
Conseiller au patient de lire la notice patient approuvée par laFDA (Guide du médicament).
Acidose lactique
Informer les patients de l’importance de la reconnaissance précoce des symptômes de l’hyperlactatémie symptomatique ou du syndrome d’acidose lactique, qui comprennent une perte de poids inexpliquée, un inconfort abdominal, des nausées, des vomissements, une fatigue, une dyspnée et une faiblesse motrice. Les patients chez qui ces symptômes apparaissent doivent consulter immédiatement un médecin et l’arrêt du traitement par ZERIT peut être nécessaire. Aviser les personnes enceintes des risques potentiels de syndrome d’acidose lactique/syndrome de stéatose hépatique .
Toxicité hépatique
Informer les patients qu’une hépatotoxicité, pouvant être fatale,peut survenir chez les patients traités par ZERIT en association avec la didanosine et lhydroxyurée. ZERIT est contre-indiqué en association avec la didanosine .Evitez la coadministration de ZERIT avec l’hydroxyurée .
Névropathie périphérique
Informez les patients qu’une toxicité importante de ZERIT est la neuropathie périphérique. Expliquez aux patients que la neuropathie périphérique se manifeste par des engourdissements, des picotements ou des douleurs dans les mains ou les pieds, et que ces symptômes doivent être signalés à leur médecin. Conseillez les patients que la neuropathie périphérique se produit avec la plus grande fréquence chez les patients qui ont une maladie VIH-1 avancée ou des antécédents de neuropathie périphérique, et que l’arrêt du traitement par ZERIT peut être nécessaire si une toxicité se développe.
Instruire les soignants des jeunes enfants recevant la thérapie ZERIT concernant la détection et la déclaration de la neuropathie périphérique .
Pancréatite
Informer les patients qu’un risque accru de pancréatite,pouvant être mortelle, peut survenir chez les patients traités par l’association de ZERITet de la didanosine. ZERIT est contre-indiqué en association avec la didanosine.Surveillez étroitement les patients pour déceler les symptômes de pancréatite tels que des douleurs abdominales sévères, des nausées et des vomissements, et de la fièvre.
Informez les patients qu’ils doivent éviter l’alcool lorsqu’ils prennent ZERIT.L’alcool peut augmenter le risque de pancréatite ou de lésions hépatiques chez le patient.
Lipoatrophie
Informez les patients que la perte de graisse corporelle (par ex, perte de graisse des bras, des jambes ou du visage) peut survenir chez les personnes recevant ZERIT. Surveiller les patients recevant ZERIT pour détecter les signes cliniques et les symptômes de lipoatrophie.Les patients doivent être interrogés régulièrement sur les changements corporels liés à la lipoatrophie .
Registre des grossesses
Informer les patients qu’il existe un registre des grossesses antirétrovirales pour surveiller l’issue fœtale des personnes enceintes exposées à ZERIT .
Lactation
Conseiller aux mères atteintes du VIH-1 de ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel .
Sucrose dans ZERIT pour solution buvable
Informer les patients diabétiques que ZERIT pour solution buvable contient 50 mg de saccharose par mL.
Information sur la posologie
Instruire les patients à ne pas manquer une dose mais s’ils le font, les patients doivent prendre ZERIT dès que possible.
Informer les patients qu’il est important de prendre ZERIT selon un schéma posologique régulier et d’éviter de manquer des doses car cela peut entraîner le développement d’une résistance.
Informez les patients que s’ils prennent trop de ZERIT, ils doivent contacter immédiatement un centre antipoison ou les urgences.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans des études de cancérogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat,la stavudine n’était pas cancérogène à des doses qui ont produit des expositions (AUC) 39 et168 fois, respectivement, l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.Des tumeurs bénignes et malignes du foie chez les souris et les rats et des tumeurs malignes de la vessie chez les rats mâles sont apparues à des niveaux d’exposition 250 (souris) et 732(rats) fois supérieurs à l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.
La stavudine n’était pas mutagène dans les tests d’Ames, de mutation inverse d’E. coli ou de mutation génique directe sur cellules de mammifères CHO/HGPRT, avec et sans activation métabolique. La stavudine a donné des résultats positifs dans les tests invitro de clastogenèse des lymphocytes humains et des fibroblastes de souris, et dans le test invivo du micronoyau de souris. Dans les tests in vitro, la stavudine a augmenté la fréquence des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains (concentrations de 25à 250 μg/mL, sans activation métabolique) et a augmenté la fréquence des foyers transformés dans les cellules de fibroblastes de souris (concentrations de 25 à 2500μg/mL, avec et sans activation métabolique). Dans le test du micronoyau in vivo, la stavudine était clastogène dans les cellules de la moelle osseuse après administration orale de stavudine à des souris à des doses de 600 à 2000 mg/kg/jour pendant 3 jours.
Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats avec des expositions (basées sur l’ASC) allant jusqu’à 137 fois l’exposition humaine à la RHD.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Registre d’exposition à la grossesse
Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les issues de la grossesse chez les personnes exposées à ZERIT pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à inscrire leurs patientes en appelant le registre de grossesse antirétrovirale (APR) au 1-800-258-4263.
Résumé du risque
Une acidose lactique fatale a été signalée chez des personnes enceintes ayant reçu l’association de stavudine et de didanosine avec d’autres agents antirétroviraux. Il n’est pas clair si la grossesse augmente le risque de syndrome d’acidose lactique/stéatose hépatique rapporté chez les personnes non enceintes recevant des analogues nucléosidiques . L’association de ZERIT et de la didanosine est contre-indiquée.
Les données prospectives sur la grossesse provenant de l’APR ne sont pas suffisantes pour évaluer de manière adéquate le risque de malformations congénitales majeures, de fausses couches ou de résultats défavorables sur le plan du développement. Les données disponibles de l’APR ne montrent aucune augmentation du risque global de malformations congénitales majeures par rapport à 2,7 % dans la population de référence américaine du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Le taux de faux mariage n’est pas rapporté dans l’APR. Dans la population générale américaine, les risques de fond estimés de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues sont de 15 à 20%.
Dans les études de reproduction chez l’animal, aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé lors de l’administration orale de stavudine à des expositions cliniquement pertinentes. Aucun effet toxique sur le développement n’a été observé chez les rats et les lapins à des expositions systémiques 112 (AUC) et 183 (Cmax) fois, respectivement, les expositions chez l’homme à la dose humaine recommandée (RHD) de ZERIT (voir Données).
Considérations cliniques
Effets indésirables maternels
Des cas de syndrome d’acidose lactique, parfois mortels, sont survenus chez des personnes enceintes utilisant ZERIT en association avec la didanosine.ZERIT est associé à un risque accru de syndrome d’acidose lactique/syndrome de stéatose hépatique .
Données
Données humaines
Sur la base de rapports prospectifs à l’APR de naissances vivantes suite à une exposition à des régimes contenant de la stavudine pendant la grossesse (dont811 exposés au premier trimestre et 196 exposés au deuxième/troisième trimestre), la prévalence des anomalies congénitales dans les naissances vivantes pour la stavudine était de2.6 % (IC 95 % : 1,6 % à 3,9 %) pour l’exposition au premier trimestre et de 3,1 % (IC 95 % : 1.Le taux d’anomalies congénitales de base est de 2,7 % dans la population de référence américaine du MACDP.
Les rapports prospectifs de l’APR sur l’ensemble des anomalies congénitales majeures dans les grossesses exposées à ZERIT sont comparés à un taux d’anomalies congénitales majeures de base aux États-Unis. Les limites méthodologiques de l’APR incluent l’utilisation de MACDP comme groupe de comparaison externe. Les limites de l’utilisation d’un comparateur externe comprennent les différences de méthodologie et de populations, ainsi que la confusion due à la maladie sous-jacente.
Données animales
La stavudine a été administrée par voie orale à des rates enceintes (0,50, 250 et 1000 mg/kg/jour du 6e au 17e jour de gestation) et à des lapines (0, 60, 150, 300 et 600 mg/kg/jour du 6e au 18e jour de gestation). Chez les rats, des variations du squelette fœtal, y compris une augmentation de l’ossification incomplète ou non des sternèbres, ont été observées à la dose la plus élevée (1 000 mg/kg/jour) (environ 488 fois l’exposition humaine ASC à la DRH). Chez le lapin, aucun effet sur le développement n’a été observé jusqu’à la dose la plus élevée de 600 mg/kg (environ 183 fois l’exposition humaine Cmax au niveau de la RHD).
Dans l’étude sur le développement pré/postnatal, la stavudine a été administrée par voie orale à des rats à raison de 0, 50, 250 et 1000 mg/kg/jour du 17e jour de gestation au 21e jour postnatal. Une perte post-implantatoire et une augmentation de la mortalité néonatale précoce ont été observées à la dose de 1000 mg/kg/jour (environ 488 fois l’exposition humaine par la CAUA au niveau du RHD). Aucun effet sur le développement n’a été observé à 250mg/kg/jour (environ 112 fois l’exposition AUC humaine à la RHD).
La stavudine a été transférée au fœtus par leplacenta chez le rat avec des concentrations dans les tissus fœtaux environ la moitié de laconcentration détectée dans le plasma maternel.
Lactation
Résumé des risques
Les Centres de contrôle et de prévention des maladies recommandent que les mères infectées par le VIH n’allaitent pas leur enfant pour éviter le risque de transmission postnatale du VIH.
Sur la base de données limitées, la stavudine a été détectée dans le lait maternel. Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de la stavudine sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.
En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les nourrissons séronégatifs), (2) de développement d’une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs) et (3) d’effets indésirables chez les nourrissons allaités similaires à ceux observés chez les adultes, demander aux mères de ne pas allaiter si elles reçoivent ZERIT.
Utilisation pédiatrique
L’utilisation de la stavudine chez les patients pédiatriques de la naissance à l’adolescence est étayée par des données provenant d’études adéquates et bien contrôlées de la stavudine chez les adultes avec des données supplémentaires de pharmacocinétique et de sécurité chez les patients pédiatriques .
Les réactions indésirables et les anomalies de laboratoire rapportées chez les patients pédiatriques dans les études cliniques étaient généralement conformes au profil de sécurité de la stavudine chez les adultes. Ces études comprennent ACTG 240,où 105 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans ont reçu ZERIT 2mg/kg/jour pendant une durée médiane de 6,4 mois ; un essai clinique contrôlé où 185 nouveau-nés ont reçu ZERIT 2 mg/kg/jour, seul ou en association avec la didanosine, de la naissance à l’âge de 6 semaines ; et un essai clinique où 8 nouveau-nés ont reçu ZERIT 2 mg/kg/jour en association avec la didanosine et lenelfinavir, de la naissance à l’âge de 4 semaines.
La pharmacocinétique de la stavudine a été évaluée chez 25 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 dont l’âge variait de 5 semaines à 15 ans et le poids de 2 à 43 kg après administration IV ou orale de doses uniques et de schémas biquotidiens et chez 30 nouveau-nés exposés ou infectés par le VIH-1 dont l’âge variait de la naissance à 4 semaines après administration orale de schémas biquotidiens .
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de ZERIT (stavudine) n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Une plus grande sensibilité de certains individus âgés aux effets de ZERIT ne peut être exclue.
Dans un programme d’accès élargi en monothérapie pour les patients atteints d’une infection avancée par le VIH-1, une neuropathie périphérique ou des symptômes neuropathiques périphériques ont été observés chez 15 des 40 (38 %) patients âgés recevant 40 mg deux fois par jour et chez 8 des 51 (16 %) patients âgés recevant 20 mg deux fois par jour. Sur les quelque 12 000 patients inscrits au programme d’accès élargi, une neuropathie périphérique ou des symptômes neuropathiques périphériques se sont développés chez 30 % des patients recevant 40 mg deux fois par jour et 25 % des patients recevant 20 mg deux fois par jour. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes de neuropathie périphérique.
ZERIT est connu pour être excrété en grande partie par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Comme les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Un ajustement de la dose est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance rénale
Les données de deux études menées chez l’adulte indiquent que la clairance orale apparente de la stavudine diminue et que la demi-vie d’élimination terminale augmente lorsque la clairance de la créatinine diminue. Sur la base de ces observations, il est recommandé de modifier la posologie de ZERIT chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite et chez les patients recevant une hémodialyse d’entretien.